Studio di fase 1b sull'inibitore dell'ATR Elimusertib (BAY1895344) più Niraparib nei tumori solidi avanzati e nel carcinoma ovarico

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere ≥ 18 anni di età, al momento della firma del consenso informato.

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente confermata delle seguenti indicazioni come descritto di seguito:

  • Incremento della dose (Parte A): tumori solidi avanzati ricorrenti, escluso il cancro alla prostata, che hanno manifestato progressione della malattia dopo il trattamento con la terapia standard per la malattia metastatica.

  • Espansione della dose (Parte B): EOC ricorrente, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

    • Sottopopolazione 1: partecipanti naïve alla PARPi e con una malattia resistente al platino/refrattaria (recidiva con un PFI <6 mesi dall'ultimo regime a base di platino). I partecipanti potrebbero non aver avuto più di 3 terapie precedenti dallo sviluppo della resistenza al platino.
    • Sottopopolazione 2: partecipanti con progressione della malattia su PARPi (incluso niraparib), somministrato sia come terapia di mantenimento che come linea di terapia attiva. I partecipanti non devono aver ricevuto un'ulteriore linea di terapia dopo la progressione della malattia su PARPi.

• I partecipanti all'aumento della dose (Parte A) dello studio dovranno avere deficit di DDR associato al tumore e/o amplificazione del gene CCNE1.

  -- Una delezione omozigote e/o una mutazione deleteria in un gene segnalato per essere coinvolto nella riparazione del DNA e/o sensibile ad ATRi e/o PARPi.

• I partecipanti all'espansione della dose (Parte B) dello studio dovranno avere un deficit di DDR associato al tumore (Sottopopolazione 1). I partecipanti alla Parte B (sottopopolazione 2) non sono iscritti in base alla presenza o all'assenza di un particolare biomarcatore.
• I partecipanti devono avere una progressione della malattia e una malattia misurabile, come definito da RECIST 1.1.
• Tessuto tumorale d'archivio disponibile di età ≤ 12 mesi, altrimenti è necessario ottenere una nuova biopsia del tumore al basale.
• PS ECOG da 0 a 1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

• Adeguata funzionalità del midollo osseo valutata dai seguenti test di laboratorio da eseguire entro 7 (±2) giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio:

  • Emoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 150 x 10^9/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi.
• I partecipanti devono avere un'adeguata coagulazione.
• Adeguata funzione cardiaca per normale istituzionale misurata mediante ecocardiografia (consigliata) o risonanza magnetica cardiaca secondo le linee guida istituzionali.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (confermata da un test di gravidanza su siero negativo entro 7 (± 2) giorni dal primo intervento nello studio), non allatta al seno o non è una donna in età fertile (WOCBP). Il WOCBP deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di intervento e per almeno 6 mesi (180 giorni) dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di deglutire farmaci per via orale
• Ipersensibilità nota a elimusertib e/o niraparib o agli eccipienti delle preparazioni o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio
• Storia di sindrome mielodisplastica (MDS) o diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML).
• Infezione incontrollata in corso o attiva (batterica, fungina o virale; ad es. epatite virale) di grado CTCAE ≥ 2 che richiede un trattamento sistemico
• I partecipanti con HIV possono non essere idonei a seconda di vari parametri, ma non sono automaticamente esclusi.
• Partecipanti immunocompromessi (ad es. diagnosi di immunodeficienza o terapia immunosoppressiva in corso)
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (dispnea di grado CTCAE ≥ 2)
• Infezione attiva da HBV o HCV che richiede un trattamento.
• Compromissione epatica moderata o grave, ad es. Bambino Pugh Classe B o C

• Sono esclusi i partecipanti con malattie cardiovascolari significative e/o risultati rilevanti che soddisfano i seguenti criteri:

  • Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA > II, angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, o aritmie che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti, calcio-antagonisti e digossina).
  • Risultati clinicamente rilevanti nell'ECG come blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, prolungamento del complesso QRS ≥ 120 ms o prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) oltre 450 ms, salvo diverso accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor persona responsabile dal punto di vista medico. Sono esclusi QTc > 450 ms rilevati in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore.
  • Ipertensione arteriosa clinicamente significativa nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore). Ipertensione clinicamente significativa definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale. Per i partecipanti che assumono farmaci antipertensivi, la pressione arteriosa deve essere stabile/controllata per più di 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Precedente trattamento con un inibitore ATR
• - Partecipanti alla Parte A e alla Parte B (sottopopolazione 2): trattamento precedente con PARPi noto o presunto, se interrotto per eventi avversi di grado CTCAE ≥ 3 o ipersensibilità di grado CTCAE ≥ 3 a PARPi. I partecipanti alla sottopopolazione 1 della parte B non devono aver ricevuto un trattamento PARPi precedente.