ATR-hemmer Elimusertib (BAY1895344) Plus Niraparib fase 1b-studie i avanserte solide svulster og eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakeren må være ≥ 18 år gammel på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet diagnose av følgende indikasjoner som beskrevet nedenfor:

  • Doseeskalering (Del A): tilbakevendende avanserte solide svulster, unntatt prostatakreft, som opplevde sykdomsprogresjon etter behandling med standardbehandling for metastatisk sykdom.

  • Doseutvidelse (del B): tilbakevendende EOC, eggleder eller primær peritonealkreft

    • Underpopulasjon 1: deltakere PARPi naive og med en platinaresistent/refraktær sykdom (residiv med PFI < 6 måneder fra siste platinabaserte regime). Deltakerne kan ikke ha hatt mer enn 3 tidligere behandlinger siden utviklingen av platinaresistens.
    • Underpopulasjon 2: deltakere med sykdomsprogresjon på PARPi (inkludert niraparib), administrert som vedlikehold samt aktiv behandlingslinje. Deltakerne må ikke ha mottatt ytterligere behandling etter sykdomsprogresjon på PARPi.

• Deltakere i doseøkning (del A) av studien må ha tumorassosiert DDR-mangel og/eller CCNE1-genamplifikasjon.

  -- En homozygot delesjon og/eller en skadelig mutasjon i et gen som er rapportert å være involvert i DNA-reparasjon og/eller følsomt for ATRi og/eller PARPi.

• Deltakere i doseutvidelse (del B) av studien må ha tumorassosiert DDR-mangel (underpopulasjon 1). Deltakere i del B (underpopulasjon 2) er ikke påmeldt basert på tilstedeværelse eller fravær av en bestemt biomarkør.
• Deltakerne må ha sykdomsprogresjon og målbar sykdom, som definert av RECIST 1.1.
• Tilgjengelig arkivtumorvev ≤ 12 måneder gammelt, ellers bør en ny baseline tumorbiopsi tas.
• ECOG PS på 0 til 1
• Forventet levealder på minst 12 uker

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon vurdert av følgende laboratorietester som skal utføres innen 7 (±2) dager før den første dosen med studieintervensjon:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Blodplateantall ≥ 150 x 10^9/L
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Deltakerne må ha tilstrekkelig organfunksjon.
• Deltakerne må ha tilstrekkelig koagulasjon.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon per institusjonsnormal målt ved ekkokardiografi (anbefalt) eller hjerte-MR i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (bekreftet av en negativ serumgraviditetstest innen 7 (±2) dager etter første studieintervensjon), ikke ammer eller ikke er en kvinne i fertil alder (WOCBP). WOCBP må godta å bruke svært effektiv prevensjon under intervensjonsperioden og i minst 6 måneder (180 dager) etter siste dose av studieintervensjonen.

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til å svelge orale medisiner
• Kjent overfølsomhet overfor elimusertib og/eller niraparib eller hjelpestoffer i preparatene eller ethvert middel gitt i forbindelse med denne studien
• Anamnese med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) diagnose
• Pågående eller aktiv ukontrollert infeksjon (bakteriell, sopp eller viral; f.eks. hepatitt viral) av CTCAE grad ≥ 2 som krever systemisk behandling
• Deltakere med HIV kan være utelukket avhengig av ulike parametere, men blir ikke automatisk ekskludert.
• Immunkompromitterte deltakere (f.eks. diagnose av immunsvikt eller pågående immunsuppressiv behandling)
• Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (CTCAE grad ≥ 2 dyspné)
• Aktiv HBV eller HCV-infeksjon som krever behandling.
• Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, dvs. Child Pugh klasse B eller C

• Deltakere med betydelig kardiovaskulær sykdom og/eller relevante funn som oppfyller kriteriene nedenfor er ekskludert:

  • Anamnese med hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt NYHA klasse > II, ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (i løpet av de siste 6 månedene før studiestart), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før studiestart, eller hjerte arytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere, kalsiumkanalblokkere og digoksin er tillatt).
  • Klinisk relevante funn i EKG som en andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, forlengelse av QRS-komplekset ≥ 120 ms, eller forlengelse av QTc-intervallet (Fridericia) over 450 ms med mindre annet er avtalt mellom etterforskeren og sponsorens medisinsk ansvarlig person. QTc > 450 ms oppdaget i 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode er ekskludert.
  • Klinisk signifikant arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening). Klinisk signifikant hypertensjon definert som systolisk blodtrykk over 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk over 90 mmHg, til tross for optimal medisinsk behandling. For deltakere som tar antihypertensiva, bør blodtrykket være stabilt/kontrollert i mer enn 7 dager før første dose med studiemedisin.
• Tidligere behandling med en ATR-hemmer
• Deltakere i del A og del B (underpopulasjon 2): Tidligere behandling med kjent eller antatt PARPi, hvis den seponeres for CTCAE grad ≥ 3 AE eller CTCAE grad ≥ 3 overfølsomhet overfor PARPi. Deltakere i del B underpopulasjon 1 må ikke ha mottatt PARPi-behandling tidligere.