Elimusertib (BAY1895344) plus inhibiteur d'ATR et étude de phase 1b sur le niraparib dans les tumeurs solides avancées et le cancer de l'ovaire

Critère d'intégration:

• Le participant doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé des indications suivantes, comme décrit ci-dessous :

  • Augmentation de la dose (Partie A) : tumeurs solides avancées récurrentes, à l'exclusion du cancer de la prostate, qui ont connu une progression de la maladie après un traitement avec un traitement standard pour la maladie métastatique.

  • Extension de dose (Partie B) : COU récurrent, trompe de Fallope ou cancer péritonéal primitif

    • Sous-population 1 : participants naïfs de PARPi et atteints d'une maladie résistante/réfractaire au platine (récidive avec un IFP < 6 mois depuis le dernier régime à base de platine). Les participants ne peuvent pas avoir eu plus de 3 traitements antérieurs depuis le développement de la résistance au platine.
    • Sous-population 2 : participants avec progression de la maladie sous PARPi (y compris le niraparib), administré en traitement d'entretien ainsi qu'en traitement actif. Les participants ne doivent pas avoir reçu d'autre ligne de traitement après la progression de la maladie sous PARPi.

• Les participants à l'escalade de dose (partie A) de l'étude devront avoir un déficit en DDR associé à la tumeur et/ou une amplification du gène CCNE1.

  -- Une délétion homozygote et/ou une mutation délétère dans un gène impliqué dans la réparation de l'ADN et/ou sensible aux ATRi et/ou PARPi.

• Les participants à l'expansion de la dose (partie B) de l'étude devront avoir un déficit en DDR associé à la tumeur (sous-population 1). Les participants à la partie B (sous-population 2) ne sont pas inscrits en fonction de la présence ou de l'absence d'un biomarqueur particulier.
• Les participants doivent avoir une progression de la maladie et une maladie mesurable, comme défini par RECIST 1.1.
• Tissu tumoral d'archives disponible ≤ 12 mois, sinon une nouvelle biopsie tumorale de référence doit être obtenue.
• ECOG PS de 0 à 1
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines

• Fonction adéquate de la moelle osseuse telle qu'évaluée par les tests de laboratoire suivants à effectuer dans les 7 (± 2) jours avant la première dose de l'intervention à l'étude :

  • Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ 150 x 10^9/L
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate.
• Les participants doivent avoir une coagulation adéquate.
• Fonction cardiaque adéquate selon la norme institutionnelle mesurée par échocardiographie (recommandé) ou IRM cardiaque selon les directives institutionnelles.
• Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (confirmée par un test de grossesse sérique négatif dans les 7 (± 2) jours suivant la première intervention de l'étude), si elle n'allaite pas ou si elle n'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP). WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la période d'intervention et pendant au moins 6 mois (180 jours) après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Incapacité à avaler des médicaments oraux
• Hypersensibilité connue à l'élimusertib et/ou au niraparib ou aux excipients des préparations ou à tout agent administré en association avec cette étude
• Antécédents de diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• Infection non contrôlée en cours ou active (bactérienne, fongique ou virale ; par ex. hépatite virale) de grade CTCAE ≥ 2 nécessitant un traitement systémique
• Les participants séropositifs peuvent être inéligibles en fonction de divers paramètres, mais ne sont pas automatiquement exclus.
• Participants immunodéprimés (par ex. diagnostic d'immunodéficience ou traitement immunosuppresseur en cours)
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (dyspnée de grade CTCAE ≥ 2)
• Infection active par le VHB ou le VHC nécessitant un traitement.
• Insuffisance hépatique modérée ou sévère, c'est-à-dire Enfant Pugh Classe B ou C

• Les participants présentant une maladie cardiovasculaire importante et/ou des résultats pertinents répondant aux critères ci-dessous sont exclus :

  • Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA > II, angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (au cours des 6 derniers mois avant l'entrée à l'étude), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois avant l'entrée à l'étude, ou maladie cardiaque arythmies nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques et la digoxine sont autorisés).
  • Résultats cliniquement pertinents à l'ECG, tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, un allongement du complexe QRS ≥ 120 ms ou un allongement de l'intervalle QTc (Fridericia) de plus de 450 ms, sauf accord contraire entre l'investigateur et le promoteur personne médicalement responsable. Les QTc > 450 ms détectés en 2 points temporels ou plus au cours d'une période de 24 heures sont exclus.
  • Hypertension artérielle cliniquement significative malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'avis de l'investigateur). Hypertension artérielle cliniquement significative définie par une pression artérielle systolique supérieure à 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale. Pour les participants prenant des médicaments antihypertenseurs, la tension artérielle doit être stable/contrôlée pendant plus de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur d'ATR
• Participants de la partie A et de la partie B (sous-population 2) : Traitement antérieur par PARPi connu ou putatif, s'il a été interrompu pour des EI de grade CTCAE ≥ 3 ou une hypersensibilité de grade CTCAE ≥ 3 au PARPi. Les participants de la sous-population 1 de la partie B ne doivent pas avoir reçu de traitement PARPi antérieur.