Ингибитор ATR Элимусертиб (BAY1895344) плюс нирапариб Исследование фазы 1b при распространенных солидных опухолях и раке яичников

Критерии включения:

• Возраст участника должен быть ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз следующих показаний, как описано ниже:

  • Повышение дозы (Часть A): рецидивирующие распространенные солидные опухоли, за исключением рака предстательной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после лечения стандартной терапией для лечения метастатического заболевания.

  • Расширение дозы (Часть B): рецидивирующий ЭРЯ, фаллопиевы трубы или первичный рак брюшины

    • Субпопуляция 1: участники, ранее не получавшие PARPi, с резистентным/рефрактерным заболеванием к препаратам платины (рецидив с PFI < 6 месяцев после последнего режима на основе платины). Участники, возможно, не имели более 3 предшествующих терапий с момента развития резистентности к платине.
    • Субпопуляция 2: участники с прогрессированием заболевания на PARPi (включая нирапариб), вводимых в качестве поддерживающей терапии, а также активной линии терапии. Участники не должны были получать дальнейшую терапию после прогрессирования заболевания на PARPi.

• Участники исследования с повышением дозы (часть A) должны иметь связанный с опухолью дефицит DDR и/или амплификацию гена CCNE1.

  -- Гомозиготная делеция и/или вредная мутация в гене, который, как сообщается, участвует в репарации ДНК и/или чувствителен к ATRi и/или PARPi.

• Участники исследования с увеличением дозы (часть B) должны иметь дефицит DDR, связанный с опухолью (подгруппа 1). Участники части B (подгруппа 2) не зачисляются на основании наличия или отсутствия определенного биомаркера.
• Участники должны иметь прогрессирование заболевания и измеримое заболевание, как определено в RECIST 1.1.
• Имеющаяся архивная опухолевая ткань возрастом ≤ 12 месяцев, в противном случае следует получить свежую исходную биопсию опухоли.
• ECOG PS от 0 до 1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

• Адекватная функция костного мозга, оцениваемая с помощью следующих лабораторных тестов, которые должны быть проведены в течение 7 (±2) дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Гемоглобин (Hb) ≥ 10 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 150 x 10^9/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
• Участники должны иметь адекватную функцию органа.
• Участники должны иметь адекватную коагуляцию.
• Адекватная сердечная функция в соответствии с нормой учреждения, измеренная с помощью эхокардиографии (рекомендуется) или МРТ сердца в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна (подтверждено отрицательным сывороточным тестом на беременность в течение 7 (±2) дней после первого вмешательства в исследовании), не кормит грудью или не является женщиной детородного возраста (WOCBP). WOCBP должен дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции в течение периода вмешательства и в течение не менее 6 месяцев (180 дней) после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерий исключения:

• Неспособность проглотить пероральное лекарство
• Известная гиперчувствительность к элимусертибу и/или нирапарибу или вспомогательным веществам препаратов или любому агенту, назначаемому в связи с данным исследованием.
• Диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в анамнезе
• Текущая или активная неконтролируемая инфекция (бактериальная, грибковая или вирусная; т.е. вирусный гепатит) степени CTCAE ≥ 2, что требует системного лечения
• Участники с ВИЧ могут быть не допущены к участию в зависимости от различных параметров, но не исключаются автоматически.
• Участники с ослабленным иммунитетом (например, диагноз иммунодефицита или продолжающаяся иммуносупрессивная терапия)
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (степень одышки ≥ 2 по CTCAE)
• Активная инфекция HBV или HCV, требующая лечения.
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, т.е. Чайлд-Пью, класс B или C

• Исключаются участники со значительным сердечно-сосудистым заболеванием и/или соответствующими результатами, соответствующими следующим критериям:

  • Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность NYHA класса > II, нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые развившаяся стенокардия (в течение последних 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до включения в исследование или сердечно-сосудистая недостаточность. аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дигоксин).
  • Клинически значимые находки на ЭКГ, такие как атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, удлинение комплекса QRS ≥ 120 мс или удлинение интервала QTc (Fridericia) более 450 мс, если иное не согласовано между исследователем и спонсором. ответственное лицо с медицинской точки зрения. QTc > 450 мс, обнаруженный в 2 или более временных точках в течение 24-часового периода, исключается.
  • Клинически значимая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по мнению исследователя). Клинически значимая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление выше 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. У участников, принимающих антигипертензивные препараты, артериальное давление должно быть стабильным/контролируемым в течение более 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующее лечение ингибитором ATR
• Участники части A и части B (подгруппа 2): Предыдущее лечение известным или предполагаемым PARPi, если оно было прекращено из-за НЯ ≥ 3 степени по CTCAE или гиперчувствительности ≥ 3 степени по CTCAE к PARPi. Участники подгруппы 1 части B не должны ранее получать лечение PARPi.