ATR-remmer Elimusertib (BAY1895344) plus niraparib Fase 1b-onderzoek naar gevorderde vaste tumoren en eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van de volgende indicaties, zoals hieronder beschreven:

  • Dosisescalatie (Deel A): recidiverende gevorderde solide tumoren, met uitzondering van prostaatkanker, die ziekteprogressie vertoonden na behandeling met standaardbehandeling voor gemetastaseerde ziekte.

  • Dosisuitbreiding (deel B): terugkerende EOC, eileider of primaire peritoneale kanker

    • Subpopulatie 1: deelnemers PARPi-naïef en met een platina-resistente/refractaire ziekte (recidief met een PFI < 6 maanden na het laatste op platina gebaseerde regime). Deelnemers mogen niet meer dan 3 eerdere therapieën hebben gehad sinds de ontwikkeling van platinaresistentie.
    • Subpopulatie 2: deelnemers met ziekteprogressie op PARPi (inclusief niraparib), zowel als onderhouds- als actieve therapielijn toegediend. Deelnemers mogen geen verdere lijn van therapie hebben gekregen na ziekteprogressie op PARPi.

• Deelnemers aan dosisescalatie (Deel A) van het onderzoek moeten tumor-geassocieerde DDR-deficiëntie en/of CCNE1-genamplificatie hebben.

  -- Een homozygote deletie en/of een schadelijke mutatie in een gen dat naar verluidt betrokken is bij DNA-herstel en/of gevoelig is voor ATRi's en/of PARPi's.

• Deelnemers aan dosisuitbreiding (Deel B) van het onderzoek moeten tumorgeassocieerde DDR-deficiëntie hebben (Subpopulatie 1). Deelnemers aan Deel B (Subpopulatie 2) worden niet ingeschreven op basis van de aan- of afwezigheid van een bepaalde biomarker.
• Deelnemers moeten ziekteprogressie en meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
• Beschikbaar gearchiveerd tumorweefsel ≤ 12 maanden oud, anders moet een nieuwe baseline tumorbiopsie worden verkregen.
• ECOG PS van 0 tot 1
• Levensverwachting van minimaal 12 weken

• Adequate beenmergfunctie zoals beoordeeld door de volgende laboratoriumtesten die moeten worden uitgevoerd binnen 7 (±2) dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie:

  • Hemoglobine (Hb) ≥ 10 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 150 x 10^9/L
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben.
• Deelnemers moeten voldoende coagulatie hebben.
• Adequate hartfunctie volgens instellingsnormaal gemeten door echocardiografie (aanbevolen) of cardiale MRI volgens instellingsrichtlijnen.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 (±2) dagen na de eerste studie-interventie), geen borstvoeding geeft of geen vrouw in de vruchtbare leeftijd is (WOCBP). WOCBP moet ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden (180 dagen) na de laatste dosis studieinterventie.

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om orale medicatie door te slikken
• Bekende overgevoeligheid voor elimusertib en/of niraparib of hulpstoffen van de preparaten of voor enig middel dat in verband met dit onderzoek wordt gegeven
• Geschiedenis van de diagnose myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
• Aanhoudende of actieve ongecontroleerde infectie (bacterieel, schimmel of viraal; b.v. virale hepatitis) van CTCAE-graad ≥ 2 die systemische behandeling vereist
• Deelnemers met hiv kunnen afhankelijk van verschillende parameters niet in aanmerking komen, maar worden niet automatisch uitgesloten.
• Immuungecompromitteerde deelnemers (bijv. diagnose van immunodeficiëntie of lopende immunosuppressieve therapie)
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (CTCAE-graad ≥ 2 dyspnoe)
• Actieve HBV- of HCV-infectie die behandeling vereist.
• Matige of ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Kind Pugh Klasse B of C

• Deelnemers met significante hart- en vaatziekten en/of relevante bevindingen die aan de onderstaande criteria voldoen, zijn uitgesloten:

  • Voorgeschiedenis van hartaandoeningen: congestief hartfalen NYHA-klasse > II, onstabiele angina (anginasymptomen in rust), nieuw ontstane angina pectoris (in de afgelopen 6 maanden voor aanvang van het onderzoek), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden voor aanvang van het onderzoek, of aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers, calciumantagonisten en digoxine zijn toegestaan).
  • Klinisch relevante bevindingen in het ECG, zoals een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, verlenging van het QRS-complex ≥ 120 ms, of verlenging van het QTc-interval (Fridericia) met meer dan 450 ms, tenzij anders overeengekomen tussen de onderzoeker en de opdrachtgever medisch verantwoordelijke persoon. QTc > 450 ms gedetecteerd op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur zijn uitgesloten.
  • Klinisch significante arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens de mening van de onderzoeker). Klinisch significante hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk boven 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk boven 90 mmHg, ondanks optimale medische behandeling. Voor deelnemers die antihypertensiva gebruiken, moet de bloeddruk stabiel/gecontroleerd zijn gedurende meer dan 7 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie.
• Eerdere behandeling met een ATR-remmer
• Deelnemers in Deel A en Deel B (Subpopulatie 2): Eerdere behandeling met bekende of vermoedelijke PARPi, indien stopgezet wegens CTCAE-graad ≥ 3 bijwerkingen of CTCAE-graad ≥ 3 overgevoeligheid voor PARPi. Deelnemers aan Deel B Subpopulatie 1 mogen geen voorafgaande PARPi-behandeling hebben ondergaan.