ATR-hæmmer Elimusertib (BAY1895344) Plus Niraparib fase 1b undersøgelse i avancerede solide tumorer og ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet diagnose af følgende indikationer som beskrevet nedenfor:

  • Dosiseskalering (Del A): tilbagevendende fremskredne solide tumorer, eksklusive prostatacancer, som oplevede sygdomsprogression efter behandling med standardbehandling for metastatisk sygdom.

  • Dosisudvidelse (Del B): tilbagevendende EOC, æggeleder eller primær peritoneal cancer

    • Underpopulation 1: deltagere PARPi naive og med en platinresistent/refraktær sygdom (tilbagevendende med en PFI < 6 måneder fra sidste platinbaseret regime). Deltagerne må ikke have haft mere end 3 tidligere behandlinger siden udviklingen af ​​platinresistens.
    • Underpopulation 2: deltagere med sygdomsprogression på PARPi (inklusive niraparib), administreret som vedligeholdelses- og aktiv behandlingslinje. Deltagerne må ikke have modtaget yderligere behandling efter sygdomsprogression på PARPi.

• Deltagere i dosiseskalering (del A) af undersøgelsen skal have tumorassocieret DDR-mangel og/eller CCNE1-genamplifikation.

  -- En homozygot deletion og/eller en skadelig mutation i et gen rapporteret at være involveret i DNA-reparation og/eller følsomt over for ATRi'er og/eller PARPi'er.

• Deltagere i dosisudvidelse (del B) af undersøgelsen skal have tumorassocieret DDR-mangel (underpopulation 1). Deltagere i del B (underpopulation 2) er ikke tilmeldt baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af en bestemt biomarkør.
• Deltagerne skal have sygdomsprogression og målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1.
• Tilgængeligt arkivtumorvæv ≤ 12 måneder gammelt, ellers bør der tages en frisk baseline tumorbiopsi.
• ECOG PS på 0 til 1
• Forventet levetid på mindst 12 uger

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion vurderet ved følgende laboratorietest, der skal udføres inden for 7 (±2) dage før den første dosis af undersøgelsesintervention:

  • Hæmoglobin (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 150 x 10^9/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion.
• Deltagerne skal have tilstrækkelig koagulation.
• Tilstrækkelig hjertefunktion pr. institutionel normal målt ved ekkokardiografi (anbefales) eller hjerte-MR i henhold til institutionelle retningslinjer.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (bekræftet af en negativ serumgraviditetstest inden for 7 (±2) dage efter første undersøgelsesintervention), ikke ammer eller ikke er en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP). WOCBP skal acceptere at bruge højeffektiv prævention under interventionsperioden og i mindst 6 måneder (180 dage) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at sluge oral medicin
• Kendt overfølsomhed over for elimusertib og/eller niraparib eller hjælpestoffer i præparaterne eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse
• Anamnese med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) diagnose
• Igangværende eller aktiv ukontrolleret infektion (bakteriel, svampe eller viral; f.eks. hepatitis viral) af CTCAE-grad ≥ 2, der kræver systemisk behandling
• Deltagere med hiv kan være udelukket afhængigt af forskellige parametre, men bliver ikke automatisk udelukket.
• Immunkompromitterede deltagere (f. diagnose af immundefekt eller igangværende immunsuppressiv behandling)
• Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (CTCAE grad ≥ 2 dyspnø)
• Aktiv HBV eller HCV-infektion, der kræver behandling.
• Moderat eller svært nedsat leverfunktion, dvs. Child Pugh klasse B eller C

• Deltagere med signifikant kardiovaskulær sygdom og/eller relevante fund, der opfylder nedenstående kriterier, er udelukket:

  • Anamnese med hjertesygdom: kongestiv hjertesvigt NYHA klasse > II, ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (inden for de sidste 6 måneder før undersøgelsens start), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før undersøgelsens start eller hjerte arytmier, der kræver antiarytmisk behandling (betablokkere, calciumkanalblokkere og digoxin er tilladt).
  • Klinisk relevante fund i EKG'et såsom en anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, forlængelse af QRS-komplekset ≥ 120 ms eller forlængelse af QTc-intervallet (Fridericia) over 450 ms, medmindre andet er aftalt mellem investigator og sponsor. medicinsk ansvarlig person. QTc > 450 ms detekteret i 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode er udelukket.
  • Klinisk signifikant arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse). Klinisk signifikant hypertension defineret som systolisk blodtryk over 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk over 90 mmHg, på trods af optimal medicinsk behandling. For deltagere, der tager antihypertensiv medicin, bør blodtrykket være stabilt/kontrolleret i mere end 7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Tidligere behandling med en ATR-hæmmer
• Deltagere i del A og del B (underpopulation 2): Tidligere behandling med kendt eller formodet PARPi, hvis den seponeres for CTCAE grad ≥ 3 AE'er eller CTCAE grad ≥ 3 overfølsomhed over for PARPi. Deltagere i del B-delpopulation 1 må ikke have modtaget forudgående PARPi-behandling.