Inhibitor ATR Elimusertib (BAY1895344) plus niraparib Badanie fazy 1b w zaawansowanych guzach litych i raku jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie następujących wskazań, jak opisano poniżej:

  • Zwiększenie dawki (Część A): nawracające zaawansowane guzy lite, z wyłączeniem raka gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu standardowym leczeniem choroby przerzutowej.

  • Zwiększenie dawki (Część B): nawracające EOC, jajowodów lub pierwotny rak otrzewnej

    • Subpopulacja 1: uczestnicy nieleczeni wcześniej PARPi iz chorobą oporną/oporną na platynę (nawrót z PFI < 6 miesięcy od ostatniego schematu opartego na pochodnych platyny). Uczestnicy mogli mieć nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie od czasu rozwoju oporności na platynę.
    • Subpopulacja 2: uczestnicy z progresją choroby na PARPi (w tym niraparyb), podawani zarówno w ramach terapii podtrzymującej, jak i aktywnej. Uczestnicy nie mogli otrzymać dalszej linii terapii po progresji choroby na PARPi.

• Uczestnicy badania ze zwiększaniem dawki (część A) będą musieli mieć niedobór DDR związany z nowotworem i/lub amplifikację genu CCNE1.

  -- Homozygotyczna delecja i/lub szkodliwa mutacja w genie zaangażowanym w naprawę DNA i/lub wrażliwym na ATRi i/lub PARPi.

• Uczestnicy zwiększania dawki (Część B) badania będą musieli mieć niedobór DDR związany z nowotworem (Subpopulacja 1). Uczestnicy Części B (Subpopulacja 2) nie są włączani na podstawie obecności lub braku określonego biomarkera.
• Uczestnicy muszą mieć progresję choroby i mierzalną chorobę, jak określono w RECIST 1.1.
• Dostępna archiwalna tkanka guza w wieku ≤ 12 miesięcy, w przeciwnym razie należy uzyskać świeżą wyjściową biopsję guza.
• ECOG PS od 0 do 1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego oceniana za pomocą następujących badań laboratoryjnych, które należy przeprowadzić w ciągu 7 (±2) dni przed pierwszą dawką badanej interwencji:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 150 x 10^9/l
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów.
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią koagulację.
• Odpowiednia czynność serca zgodnie z normą instytucji, mierzona za pomocą echokardiografii (zalecane) lub MRI serca zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (potwierdzona ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 (±2) dni od pierwszej interwencji w badaniu), nie karmi piersią ani nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP). WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie interwencji i przez co najmniej 6 miesięcy (180 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność połknięcia leków doustnych
• Znana nadwrażliwość na elimusertib i/lub niraparyb lub substancje pomocnicze zawarte w preparatach lub jakikolwiek środek podawany w związku z tym badaniem
• Historia rozpoznania zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Trwająca lub aktywna niekontrolowana infekcja (bakteryjna, grzybicza lub wirusowa; np. wirusowe zapalenie wątroby) stopnia ≥ 2 wg CTCAE, które wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Uczestnicy z HIV mogą nie kwalifikować się w zależności od różnych parametrów, ale nie są automatycznie wykluczani.
• Uczestnicy z obniżoną odpornością (np. rozpoznanie niedoboru odporności lub trwająca terapia immunosupresyjna)
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (duszność stopnia ≥ 2 wg CTCAE)
• Aktywne zakażenie HBV lub HCV wymagające leczenia.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, tj. Dziecko Pugh klasa B lub C

• Wykluczeni są uczestnicy ze znaczną chorobą układu krążenia i/lub istotnymi objawami spełniającymi poniższe kryteria:

  • Historia choroby serca: zastoinowa niewydolność serca klasa NYHA > II, niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), dławica piersiowa o nowym początku (w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub choroba serca arytmie wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki, blokery kanału wapniowego i digoksyna).
  • Klinicznie istotne zmiany w EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, wydłużenie zespołu QRS ≥ 120 ms lub wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) powyżej 450 ms, chyba że badacz i sponsor uzgodnili inaczej osoba odpowiedzialna medycznie. Wyklucza się odstęp QTc > 450 ms wykryty w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin.
  • Klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (w opinii badacza). Klinicznie istotne nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi powyżej 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 90 mmHg, pomimo optymalnego postępowania medycznego. W przypadku uczestników przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe ciśnienie krwi powinno być stabilne/kontrolowane przez ponad 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem ATR
• Uczestnicy części A i części B (subpopulacja 2): Wcześniejsze leczenie znanym lub przypuszczalnym PARPi, jeśli zostało przerwane z powodu AE stopnia CTCAE ≥ 3 lub nadwrażliwości stopnia ≥ 3 CTCAE na PARPi. Uczestnicy części B Subpopulacji 1 nie mogą być poddani wcześniejszemu leczeniu PARPi.