ATR inhibitor Elimusertib (BAY1895344) plus Niraparib fáze 1b studie u pokročilých solidních nádorů a rakoviny vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu následujících indikací, jak je popsáno níže:

  • Eskalace dávky (část A): recidivující pokročilé solidní nádory, s výjimkou karcinomu prostaty, u kterých došlo po léčbě metastatického onemocnění standardní léčbou k progresi onemocnění.

  • Rozšíření dávky (část B): recidivující EOC, vejcovod nebo primární peritoneální karcinom

    • Subpopulace 1: účastníci PARPi naivní a s onemocněním rezistentním na platinu/refrakterním onemocněním (recidiva s PFI < 6 měsíců od posledního režimu na bázi platiny). Účastníci nemuseli mít více než 3 předchozí terapie od rozvoje rezistence na platinu.
    • Subpopulace 2: účastníci s progresí onemocnění na PARPi (včetně niraparibu), podávané jako udržovací i aktivní linie terapie. Účastníci nesměli po progresi onemocnění na PARPi dostávat další linii terapie.

• Účastníci ve eskalaci dávky (část A) studie budou muset mít deficit DDR spojený s nádorem a/nebo amplifikaci genu CCNE1.

  -- Homozygotní delece a/nebo škodlivá mutace v genu, o kterém se uvádí, že se účastní opravy DNA a/nebo je citlivý na ATRi a/nebo PARPi.

• Účastníci expanze dávky (část B) studie budou muset mít deficit DDR spojený s nádorem (subpopulace 1). Účastníci v části B (subpopulace 2) nejsou zapsáni na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti konkrétního biomarkeru.
• Účastníci musí mít progresi onemocnění a měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Dostupná archivní nádorová tkáň ≤ 12 měsíců stará, jinak by měla být získána čerstvá výchozí biopsie nádoru.
• ECOG PS 0 až 1
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

• Adekvátní funkce kostní dřeně hodnocená následujícími laboratorními testy, které mají být provedeny během 7 (±2) dnů před první dávkou studijní intervence:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 150 x 10^9/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci.
• Účastníci musí mít dostatečnou koagulaci.
• Adekvátní srdeční funkce podle ústavní normy měřená echokardiografií (doporučeno) nebo srdeční MRI podle směrnic instituce.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (potvrzeno negativním těhotenským testem v séru do 7 (±2) dnů od prvního zásahu do studie), nekojí nebo není ženou ve fertilním věku (WOCBP). WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během období intervence a po dobu nejméně 6 měsíců (180 dní) po poslední dávce studijní intervence.

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost spolknout perorální léky
• Známá přecitlivělost na elimusertib a/nebo niraparib nebo pomocné látky přípravků nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií
• Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML) v anamnéze
• Probíhající nebo aktivní nekontrolovaná infekce (bakteriální, plísňová nebo virová; např. virová hepatitida) stupně CTCAE ≥ 2, která vyžaduje systémovou léčbu
• Účastníci s HIV mohou být nezpůsobilí v závislosti na různých parametrech, ale nejsou automaticky vyloučeni.
• Imunokompromitovaní účastníci (např. diagnóza imunodeficience nebo probíhající imunosupresivní léčba)
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (dušnost CTCAE ≥ 2)
• Aktivní infekce HBV nebo HCV, která vyžaduje léčbu.
• Středně těžké nebo těžké poškození jater, tzn. Child Pugh třídy B nebo C

• Účastníci s významným kardiovaskulárním onemocněním a/nebo relevantními nálezy splňujícími níže uvedená kritéria jsou vyloučeni:

  • Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání třídy NYHA > II, nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (během posledních 6 měsíců před vstupem do studie), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před vstupem do studie nebo srdeční onemocnění arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a digoxin jsou povoleny).
  • Klinicky relevantní nálezy na EKG, jako je atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, prodloužení QRS komplexu ≥ 120 ms nebo prodloužení QTc intervalu (Fridericia) nad 450 ms, pokud se zkoušející a zadavatel nedohodnou jinak lékařsky odpovědná osoba. QTc > 450 ms detekované ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin jsou vyloučeny.
  • Klinicky významná arteriální hypertenze i přes optimální lékařskou péči (dle názoru zkoušejícího). Klinicky významná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak nad 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak nad 90 mmHg, a to i přes optimální léčbu. U účastníků užívajících antihypertenzní léky by měl být krevní tlak stabilní/kontrolovaný déle než 7 dní před první dávkou studijního léku.
• Předchozí léčba ATR inhibitorem
• Účastníci v části A a části B (Podskupina 2): Předchozí léčba známou nebo domnělou PARPi, pokud byla přerušena pro AE stupně CTCAE ≥ 3 nebo přecitlivělost na PARPi stupně CTCAE ≥ 3. Účastníci v Části B Podskupina 1 nesmějí podstoupit předchozí léčbu PARPi.