Az ATR-gátló elimusertib (BAY1895344) plusz Niraparib 1b. fázisú vizsgálat előrehaladott szilárd daganatokban és petefészekrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőnek a beleegyezés aláírásakor legalább 18 évesnek kell lennie.

• A résztvevőknek az alábbi indikációk szövettanilag megerősített diagnózisával kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Dózisemelés (A rész): visszatérő előrehaladott szolid daganatok, kivéve a prosztatarákot, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták a metasztatikus betegség standard gondozási terápiájával végzett kezelést követően.

  • Dózisnövelés (B rész): visszatérő EOC, petevezeték vagy elsődleges peritoneális rák

    • 1. szubpopuláció: PARPi naiv résztvevők, akik platinarezisztens/refrakter betegségben szenvednek (kiújulás PFI-vel az utolsó platinaalapú kezelés után 6 hónap alatt). Előfordulhat, hogy a résztvevők nem részesültek 3-nál több korábbi terápiában a platinarezisztencia kialakulása óta.
    • 2. szubpopuláció: olyan résztvevők, akiknél a betegség progressziója PARPi-val (beleértve a niraparibt is), fenntartó és aktív terápiaként is alkalmazzák. A résztvevők nem kaptak további terápiát a betegség PARPi-n történő progresszióját követően.

• A vizsgálat dóziseszkalációjában (A rész) résztvevőknek tumorhoz kapcsolódó DDR-hiányra és/vagy CCNE1 génamplifikációra van szükségük.

  -- Homozigóta deléció és/vagy káros mutáció egy olyan génben, amelyről számoltak be, hogy részt vesz a DNS-javításban és/vagy érzékeny az ATRi-re és/vagy PARPi-re.

• A vizsgálat dózis-kiterjesztésében (B. rész) részt vevőknek daganathoz kapcsolódó DDR-hiányra van szükségük (1. alpopuláció). A B rész (2. alpopuláció) résztvevőit nem veszik fel egy adott biomarker megléte vagy hiánya alapján.
• A résztvevőknek a betegség progressziójával és mérhető betegséggel kell rendelkezniük, a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint.
• Rendelkezésre álló archív tumorszövet ≤ 12 hónapos, ellenkező esetben friss kiindulási tumorbiopsziát kell venni.
• ECOG PS 0 és 1 között
• A várható élettartam legalább 12 hét

• Megfelelő csontvelő-funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálatokkal értékelnek, amelyeket a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 (±2) napon belül kell elvégezni:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl
  • Thrombocytaszám ≥ 150 x 10^9/L
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• A résztvevőknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük.
• A résztvevőknek megfelelő koagulációval kell rendelkezniük.
• Megfelelő szívműködés az intézményi normák szerint, echokardiográfiával (ajánlott) vagy szív MRI-vel mérve az intézményi irányelvek szerint.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes (az első vizsgálati beavatkozást követő 7 (±2) napon belül negatív szérum terhességi teszt igazolja), nem szoptat, vagy nem fogamzóképes nő (WOCBP). A WOCBP-nek bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a beavatkozási időszak alatt és legalább 6 hónapig (180 napig) a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően.

Kizárási kritériumok:

• Az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége
• Ismert túlérzékenység az elimusertibre és/vagy a niraparibra, vagy a készítmény segédanyagaira vagy bármely, a vizsgálattal összefüggésben adott szerre
• A myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy az akut mieloid leukémia (AML) diagnózisa a kórelőzményben
• Folyamatos vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés (bakteriális, gombás vagy vírusos; pl. vírusos hepatitis) CTCAE ≥ 2 fokozatú, amely szisztémás kezelést igényel
• A HIV-fertőzöttek különböző paraméterektől függően alkalmatlanok lehetnek, de nem zárják ki őket automatikusan.
• Immunkompromittált résztvevők (pl. immunhiány diagnózisa vagy folyamatban lévő immunszuppresszív terápia)
• Pleurális folyadékgyülem vagy ascites, amely légzési károsodást okoz (CTCAE fokozatú ≥ 2 nehézlégzés)
• Aktív HBV vagy HCV fertőzés, amely kezelést igényel.
• Mérsékelt vagy súlyos májkárosodás, pl. Child Pugh B vagy C osztály

• A jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő és/vagy az alábbi kritériumoknak megfelelő leletekkel rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek:

  • Szívbetegség anamnézisében: pangásos szívelégtelenség, NYHA > II osztály, instabil angina (anginás tünetek nyugalmi állapotban), újonnan fellépő angina (a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapon belül), szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtti elmúlt 6 hónapban vagy szívbetegség antiaritmiás kezelést igénylő aritmiák (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és digoxin megengedettek).
  • Klinikailag releváns EKG-leletek, mint például másod- vagy harmadfokú atrioventrikuláris blokk, a QRS-komplexum ≥ 120 ms-os megnyúlása vagy a QTc-szakasz megnyúlása (Fridericia) több mint 450 ms, hacsak a vizsgáló és a szponzor másként nem állapodik meg orvosilag felelős személy. A 24 órás perióduson belül 2 vagy több időpontban észlelt QTc > 450 ms nem kizárt.
  • Klinikailag jelentős artériás hipertónia az optimális orvosi kezelés ellenére (a vizsgáló véleménye szerint). Klinikailag szignifikáns hipertónia 150 Hgmm feletti szisztolés és/vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, az optimális orvosi kezelés ellenére. A vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő résztvevők vérnyomásának stabilnak/kontrolláltnak kell lennie több mint 7 napig a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
• Korábbi kezelés ATR-gátlóval
• Az A és B részben résztvevők (2. alpopuláció): Korábbi kezelés ismert vagy feltételezett PARPi-vel, ha a kezelést a CTCAE ≥ 3 AE vagy CTCAE ≥ 3. fokozatú PARPi túlérzékenység miatt hagyták abba. A B. rész 1. alpopulációjának résztvevői nem részesülhetnek előzetes PARPi kezelésben.