Estudio de fase 1b del inhibidor de ATR elimusertib (BAY1895344) más niraparib en tumores sólidos avanzados y cáncer de ovario

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener ≥ 18 años de edad, al momento de firmar el consentimiento informado.

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de las siguientes indicaciones, como se describe a continuación:

  • Aumento de dosis (Parte A): tumores sólidos avanzados recurrentes, excluyendo el cáncer de próstata, que experimentaron una progresión de la enfermedad después del tratamiento con la terapia de atención estándar para la enfermedad metastásica.

  • Expansión de dosis (Parte B): COE recurrente, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario

    • Subpoblación 1: participantes sin tratamiento previo con PARPi y con una enfermedad resistente/refractaria al platino (recurrencia con una PFI < 6 meses desde el último régimen basado en platino). Los participantes no pueden haber recibido más de 3 terapias previas desde el desarrollo de la resistencia al platino.
    • Subpoblación 2: participantes con progresión de la enfermedad en PARPi (incluido niraparib), administrado como línea de terapia activa y de mantenimiento. Los participantes no deben haber recibido otra línea de terapia después de la progresión de la enfermedad en PARPi.

• Los participantes en el aumento de dosis (Parte A) del estudio deberán tener deficiencia de DDR asociada al tumor y/o amplificación del gen CCNE1.

  -- Una deleción homocigota y/o una mutación nociva en un gen que se ha informado que está involucrado en la reparación del ADN y/o es sensible a ATRi y/o PARPi.

• Los participantes en la expansión de dosis (Parte B) del estudio deberán tener deficiencia de DDR asociada al tumor (Subpoblación 1). Los participantes en la Parte B (Subpoblación 2) no se inscriben en función de la presencia o ausencia de un biomarcador en particular.
• Los participantes deben tener progresión de la enfermedad y enfermedad medible, tal como se define en RECIST 1.1.
• Tejido tumoral de archivo disponible ≤ 12 meses de edad; de lo contrario, se debe obtener una biopsia tumoral inicial fresca.
• ECOG PS de 0 a 1
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Función adecuada de la médula ósea evaluada mediante las siguientes pruebas de laboratorio que se realizarán dentro de los 7 (±2) días antes de la primera dosis de la intervención del estudio:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 150 x 10^9/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos.
• Los participantes deben tener una coagulación adecuada.
• Función cardíaca adecuada según la norma institucional medida por ecocardiografía (recomendado) o resonancia magnética cardíaca según las pautas institucionales.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (confirmada por una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 (±2) días de la primera intervención del estudio), no está amamantando o no es una mujer en edad fértil (WOCBP). WOCBP debe aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de intervención y durante al menos 6 meses (180 días) después de la última dosis de la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para tragar medicamentos orales.
• Hipersensibilidad conocida a elimusertib y/o niraparib o a los excipientes de los preparados o a cualquier agente administrado en asociación con este estudio
• Antecedentes de síndrome mielodisplásico (MDS) o diagnóstico de leucemia mieloide aguda (AML)
• Infección no controlada en curso o activa (bacteriana, fúngica o viral; p. hepatitis viral) de grado CTCAE ≥ 2 que requiere tratamiento sistémico
• Los participantes con VIH pueden no ser elegibles según varios parámetros, pero no quedan automáticamente excluidos.
• Participantes inmunocomprometidos (p. diagnóstico de inmunodeficiencia o terapia inmunosupresora en curso)
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (disnea CTCAE grado ≥ 2)
• Infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento.
• Insuficiencia hepática moderada o grave, es decir, Niño Pugh Clase B o C

• Se excluyen los participantes con enfermedad cardiovascular significativa y/o hallazgos relevantes que cumplan con los siguientes criterios:

  • Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase > II, angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio), infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio o arritmias que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio y digoxina).
  • Hallazgos clínicamente relevantes en el ECG, como bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, prolongación del complejo QRS ≥ 120 ms, o prolongación del intervalo QTc (Fridericia) superior a 450 ms, salvo acuerdo en contrario entre el investigador y el patrocinador. persona médicamente responsable. Se excluyen QTc > 450 ms detectados en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas.
  • Hipertensión arterial clínicamente significativa a pesar de manejo médico óptimo (según opinión del investigador). Hipertensión clínicamente significativa definida como presión arterial sistólica superior a 150 mmHg y/o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg, a pesar de un manejo médico óptimo. Para los participantes que toman medicamentos antihipertensivos, la presión arterial debe estar estable/controlada durante más de 7 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Tratamiento previo con un inhibidor ATR
• Participantes en la Parte A y la Parte B (Subpoblación 2): Tratamiento previo con PARPi conocido o supuesto, si se interrumpió por AA de grado ≥ 3 de CTCAE o hipersensibilidad a PARPi de grado ≥ 3 de CTCAE. Los participantes en la subpoblación 1 de la Parte B no deben haber recibido tratamiento previo de PARPi.