ATR-hämmare Elimusertib (BAY1895344) Plus Niraparib Fas 1b-studie i avancerade solida tumörer och äggstockscancer

Inklusionskriterier:

• Deltagaren måste vara ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad diagnos av följande indikationer enligt beskrivningen nedan:

  • Dosökning (Del A): återkommande avancerade solida tumörer, exklusive prostatacancer, som upplevde sjukdomsprogression efter behandling med standardbehandling för metastaserande sjukdom.

  • Dosexpansion (del B): återkommande EOC, äggledare eller primär peritonealcancer

    • Delpopulation 1: deltagare PARPi naiva och med en platinaresistent/refraktär sjukdom (återfall med PFI < 6 månader från senaste platinabaserade regimen). Deltagarna får inte ha haft mer än 3 tidigare behandlingar sedan platinaresistens utvecklades.
    • Underpopulation 2: deltagare med sjukdomsprogression på PARPi (inklusive niraparib), administrerat som underhåll och aktiv behandlingslinje. Deltagarna får inte ha fått ytterligare behandling efter sjukdomsprogression på PARPi.

• Deltagare i dosökning (del A) av studien kommer att behöva ha tumörassocierad DDR-brist och/eller CCNE1-genamplifiering.

  -- En homozygot deletion och/eller en skadlig mutation i en gen som rapporterats vara involverad i DNA-reparation och/eller känslig för ATRi och/eller PARPi.

• Deltagare i dosexpansion (del B) av studien kommer att behöva ha tumörassocierad DDR-brist (underpopulation 1). Deltagare i del B (underpopulation 2) registreras inte baserat på närvaron eller frånvaron av en viss biomarkör.
• Deltagarna måste ha sjukdomsprogression och mätbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST 1.1.
• Tillgänglig arkivtumörvävnad ≤ 12 månader gammal, annars bör en ny baslinjetumörbiopsi tas.
• ECOG PS på 0 till 1
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor

• Tillräcklig benmärgsfunktion bedömd av följande laboratorietester som ska utföras inom 7 (±2) dagar före den första dosen av studieintervention:

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Trombocytantal ≥ 150 x 10^9/L
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Deltagarna måste ha adekvat organfunktion.
• Deltagarna måste ha adekvat koagulering.
• Adekvat hjärtfunktion per institutionell normal mätt med ekokardiografi (rekommenderas) eller hjärt-MR enligt institutionens riktlinjer.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (bekräftat av ett negativt serumgraviditetstest inom 7 (±2) dagar efter första studieinterventionen), inte ammar eller inte är en kvinna i fertil ålder (WOCBP). WOCBP måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel under interventionsperioden och i minst 6 månader (180 dagar) efter den sista dosen av studieinterventionen.

Exklusions kriterier:

• Oförmåga att svälja oral medicin
• Känd överkänslighet mot elimusertib och/eller niraparib eller hjälpämnen i preparaten eller något medel som ges i samband med denna studie
• Anamnes med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) diagnos
• Pågående eller aktiv okontrollerad infektion (bakteriell, svamp eller viral; t.ex. hepatitvirus) av CTCAE grad ≥ 2 som kräver systemisk behandling
• Deltagare med HIV kan vara olämpliga beroende på olika parametrar, men utesluts inte automatiskt.
• Immunkomprometterade deltagare (t.ex. diagnos av immunbrist eller pågående immunsuppressiv behandling)
• Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (CTCAE grad ≥ 2 dyspné)
• Aktiv HBV eller HCV-infektion som kräver behandling.
• Måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, d.v.s. Child Pugh klass B eller C

• Deltagare med betydande kardiovaskulär sjukdom och/eller relevanta fynd som uppfyller kriterierna nedan exkluderas:

  • Hjärtsjukdom i anamnesen: kongestiv hjärtsvikt NYHA klass > II, instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppstått angina (inom de senaste 6 månaderna före studiestart), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna innan studiestart, eller hjärtinfarkt arytmier som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare, kalciumkanalblockerare och digoxin är tillåtna).
  • Kliniskt relevanta fynd i EKG såsom en andra eller tredje gradens atrioventrikulär blockering, förlängning av QRS-komplexet ≥ 120 ms eller förlängning av QTc-intervallet (Fridericia) över 450 ms om inte annat överenskommits mellan utredaren och sponsorns medicinskt ansvarig person. QTc > 450 ms som detekterats i 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod exkluderas.
  • Kliniskt signifikant arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens yttrande). Kliniskt signifikant hypertoni definieras som systoliskt blodtryck över 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck över 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling. För deltagare som tar blodtryckssänkande medicin, bör blodtrycket vara stabilt/kontrollerat i mer än 7 dagar före första dosen av studiemedicin.
• Tidigare behandling med en ATR-hämmare
• Deltagare i del A och del B (underpopulation 2): Tidigare behandling med känd eller förmodad PARPi, om behandlingen avbryts för CTCAE grad ≥ 3 AE eller CTCAE grad ≥ 3 överkänslighet mot PARPi. Deltagare i del B-delpopulation 1 får inte ha fått PARPi-behandling tidigare.