Vaiheen 2 kliininen krizotinibitutkimus lapsille ja aikuisille, joilla on tyypin 2 neurofibromatoosi ja progressiiviset vestibulaariset schwannoomat (NF110)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä seuraavat seulontatutkimuksen kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

Potilailla on oltava vahvistettu neurofibromatoosi 2 -diagnoosi, joka täyttää National Institute of Healthin (NIH) kriteerit tai Manchesterin kriteerit tai jos NF2-geenissä on havaittu aiheuttava mutaatio.

NIH-kriteerit sisältävät:

• Kahdenväliset vestibulaariset schwannomas, OR
• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF2 ja JOKO yksipuolinen kahdeksas hermomassa TAI
• Kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posterior subkapsulaarinen linssimäinen sameus.

Manchesterin kriteerit sisältävät:

• Kahdenväliset vestibulaariset schwannoomat, TAI Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF2 ja JOKO yksipuolinen kahdeksannen hermon massa TAI - kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posteriorinen subkapsulaarinen linssin läpikuultamattomuus TAI
• Yksipuolinen vestibulaarinen schwannoma JA mitkä tahansa kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posterior subkapsulaarinen linssiopasiteetti, TAI
• Useita meningioomia (kaksi tai useampia) JA yksipuolinen vestibulaarinen schwannoma TAI
• Mikä tahansa seuraavista: schwannoma, gliooma, neurofibrooma, kaihi.

Potilailla on oltava etenevä ja mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi VS:ksi, jolla on seuraavat ominaisuudet:

• ≥ 0,75 ml (tilavuusanalyysissä), joka voidaan mitata tarkasti kontrastitehostetulla kallon MRI-skannauksella hienoilla leikkauksilla sisäisen kuulokäytävän läpi (1 mm:n viipaleet, ei ohitusta)
• MRI-näyttö etenemisestä viimeisten 18 kuukauden aikana (määritelty ≥20 % vuotuiseksi tilavuuden kasvuksi)

Ikä ≥ 6 vuotta hoitopäivänä 1.

Odotettavissa oleva elinikä yli 1 vuosi.

Lansky/Karnofsky suorituskykytila ​​≥ 60

Elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/μl
• Verihiutaleet ≥ 100 000/μl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin ylärajan sisällä
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X normaalin yläraja
• Potilaiden kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava ≥60 ml/min/1,73 ≥60 ml/min/1,73 m2 tai normaali seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella alla olevassa taulukossa:
• Ikä: 6 - < 10 vuotta, seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) on 1 miehellä ja 1 naisella
• Ikä: 10 - < 13 vuotta, seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) on 1,2 miehillä ja 1,2 naisilla
• Ikä: 13 - < 16 vuotta, seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) on 1,5 miehillä ja 1,4 naisilla
• Ikä: ≥ 16 vuotta ja seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,7 miehillä ja 1,4 naisilla

Tämän taulukon kreatiniinin kynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituuden ja kasvun tietoja.

Täysin toipunut aiemman kemoterapian, biologisten modifikaattorien tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista

Kaikkien neurologisten puutteiden on oltava stabiileja ≥ 1 viikon ajan

Potilaan tai vanhemman/laillisen huoltajan on kyettävä antamaan allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus (alaikäisten osalta)

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, joilla on jokin seuraavista ehdoista seulonnassa, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen.

Potilaat, jotka saavat parhaillaan lääketieteellisiä syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet lääketieteellisiä syöpähoitoja 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta (mukaan lukien kemoterapia ja molekyylikohdistetut aineet), koska ne voivat häiritä tutkimuslääkkeen käyttöä

Monoklonaalinen vasta-ainehoito ja/tai aineet, joilla on pidentynyt puoliintumisaika: vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut viimeisestä annoksesta ennen rekisteröintiä

Sädehoito tutkimukseen kohdistuvaan kasvaimeen vuoden sisällä ennen osallistumista tai mikä tahansa sädehoito 4 viikon sisällä ennen osallistumista, koska ne voivat häiritä kykyämme arvioida vastetta tutkimuslääkkeeseen

Aiempi hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä edellisten 4 viikon aikana, koska ne voivat häiritä tutkimuslääkkeen toimintaa

Epästabiili tai nopeasti etenevä sairaus, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat glukokortikoideja aivo- tai selkäytimen kasvainten oireenmukaiseen hallintaan, koska tämä merkitsisi suurta riskiä kyvyttömyydestä noudattaa tutkimusvaatimuksia

Sellaisten lääkkeiden tai elintarvikkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n estäjiä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ketokonatsoli, itrakonatsoli, mikonatsoli, klaritromysiini, erytromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, sakinaviiri, amprenaviiri, delavirdiini, nefatsodoni, diltiatsoli, grapepamiliittimehu ja verafr tämä häiritsisi tutkimuslääkkeen aineenvaihduntaa

Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n indusoijia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampiini, tipranaviiri, ritonaviiri ja mäkikuisma, koska tämä häiritsisi tutkimuslääkeaineenvaihduntaa

Sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, pimotsidi, aripipratsoli, triatsolaami, dihydroergotamiini, ergotamiini, astemitsoli, sisapridi, terfenadiini ja halofantriini, koska tämä häiritsisi tutkimuslääkkeen metaboliaa

Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, joiden CTCAE-aste on ≥2, hallitsematon eteisvärinä minkä tahansa asteen tai pitkittynyt QTc-aika (> 480 ms), koska potilailla, joilla on näitä sairauksia, oletetaan olevan lisääntynyt tutkimuslääkkeeseen liittyvän sydäntoksisuuden riskin.

Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

• New Yorkin sydänliiton luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
• vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometriaksi ja DLCO:ksi, joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta ja/tai O2-saturaatio, joka on 90 % tai vähemmän levossa huoneilmassa
• aktiiviset (akuutit tai krooniset) tai hallitsemattomat vakavat infektiot maksasairaus, kuten kirroosi tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C)

Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa krisotinibin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)

Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Riittävää ehkäisyä on käytettävä koko tutkimuksen ajan ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, koska krisotinibin vaikutuksia syntymättömään sikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen krisotinibin antoa.

Miespotilaat, joiden seksikumppani(t) ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Aiemmin havaittu merkittävä lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättäminen, mikä vaarantaisi tutkimushoidon noudattamisen

Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa