Faza 2 badania klinicznego kryzotynibu u dzieci i dorosłych z nerwiakowłókniakowatością typu 2 i postępującymi nerwiakowłókniakami przedsionkowymi (NF110)

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:

Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 2 poprzez spełnienie kryteriów National Institute of Health (NIH) lub kryteriów z Manchesteru lub poprzez wykrycie mutacji sprawczej w genie NF2.

Kryteria NIH obejmują obecność:

• Obustronne nerwiaki przedsionkowe, OR
• Krewny pierwszego stopnia z NF2 i ALBO jednostronnym guzem ósmego nerwu LUB
• Dwa z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, schwannoma, młodzieńcze tylne podtorebkowe zmętnienie soczewki.

Kryteria Manchesteru obejmują obecność:

• Obustronny nerwiak nerwu przedsionkowego LUB krewny pierwszego stopnia z NF2 i JEDNOCZEŚNIE jednostronny guz ósmego nerwu LUB dwa z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, schwannoma, młodzieńcze podtorebkowe zmętnienie soczewki tylnej LUB
• Jednostronny schwannoma nerwiaka przedsionkowego ORAZ dowolne dwa z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, nerwiak osłonkowy, młodzieńcze tylne podtorebkowe zmętnienie soczewki, LUB
• Liczne oponiaki (dwa lub więcej) ORAZ jednostronny schwannoma przedsionka LUB
• Dowolne dwa spośród: nerwiakowłókniak, glejak, nerwiakowłókniak, zaćma.

Pacjenci muszą mieć postępującą i mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jeden VS o następujących cechach:

• ≥ 0,75 ml (na podstawie analizy wolumetrycznej), którą można dokładnie zmierzyć za pomocą skanu MRI czaszki ze wzmocnieniem kontrastowym z drobnymi nacięciami wewnętrznego przewodu słuchowego (plastry 1 mm, bez pominięcia)
• MRI dowód progresji w ciągu ostatnich 18 miesięcy (zdefiniowany jako ≥20% roczny wzrost objętości)

Wiek ≥ 6 lat w 1. dniu leczenia.

Oczekiwana długość życia powyżej 1 roku.

Stan sprawności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥ 60

Czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ μl
• Płytki krwi ≥ 100 000/ μl
• Stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie ≤ 1,5 X górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥60 ml/min/1,73 ≥60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci opisane w poniższej tabeli:
• Wiek: od 6 do < 10 lat z maksymalnym stężeniem kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszącym 1 dla mężczyzn i 1 dla kobiet
• Wiek: od 10 do < 13 lat z maksymalnym stężeniem kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszącym 1,2 dla mężczyzn i 1,2 dla kobiet
• Wiek: od 13 do < 16 lat z maksymalnym stężeniem kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszącym 1,5 dla mężczyzn i 1,4 dla kobiet
• Wiek: ≥ 16 lat z maksymalnym stężeniem kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszącym 1,7 dla mężczyzn i 1,4 dla kobiet

Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do oszacowania GFR z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dziecka opublikowanych przez CDC.

Całkowicie wyleczony z ostrych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, modyfikatorów biologicznych lub radioterapii

Wszelkie deficyty neurologiczne muszą być stabilne przez ≥1 tydzień

Pacjent lub rodzic/opiekun prawny musi być w stanie przedstawić podpisaną świadomą zgodę i zgodę (odpowiednio dla nieletnich)

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.

Pacjenci obecnie otrzymujący medyczne terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali medyczne terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapia i środki ukierunkowane molekularnie), ponieważ mogą one zakłócać działanie badanego leku

Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i (lub) środki o przedłużonym okresie półtrwania: przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania od ostatniej dawki

Radioterapia badanego guza docelowego w ciągu 1 roku przed włączeniem lub jakakolwiek radioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, ponieważ mogą one zakłócać naszą zdolność do oceny odpowiedzi na badany lek

Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni, ponieważ mogą one wpływać na badany lek

Niestabilna lub szybko postępująca choroba, w tym pacjenci wymagający glikokortykosteroidów do objawowej kontroli guzów mózgu lub rdzenia kręgowego, ponieważ stanowiłoby to wysokie ryzyko niezdolności do spełnienia wymagań badania

Stosowanie leków lub pokarmów, które są znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, mikonazolu, klarytromycyny, erytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru, sakwinawiru, amprenawiru, delawirdyny, nefazodonu, diltiazemu, werapamilu i soku grejpfrutowego, jak zakłóciłoby to metabolizm badanego leku

Stosowanie leków, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny, typranawiru, rytonawiru i ziela dziurawca, ponieważ może to wpływać na metabolizm badanego leku

Stosowanie leków będących substratami CYP3A4 o wąskich indeksach terapeutycznych, w tym między innymi pimozydu, arypiprazolu, triazolamu, dihydroergotaminy, ergotaminy, astemizolu, cyzaprydu, terfenadyny i halofantryny, ponieważ mogłoby to wpływać na metabolizm badanego leku

Utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg CTCAE, niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub wydłużony odstęp QTc (>480 ms), ponieważ u pacjentów z tymi stanami można się spodziewać zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności związanej z badanym lekiem

Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

• objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
• niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
• poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i DLCO, która wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub wysycenie O2, które wynosi 90% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym
• czynne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia choroba wątroby, taka jak marskość lub ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie kryzotynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)

Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. W trakcie badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku należy stosować odpowiednią antykoncepcję, ponieważ wpływ kryzotynibu na nienarodzony płód nie jest znany. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem kryzotynibu.

Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Historia znaczącej niezgodności z reżimami medycznymi, która zagroziłaby zgodności z badaną terapią

Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu badania