Клинические испытания фазы 2 кризотиниба у детей и взрослых с нейрофиброматозом 2 типа и прогрессирующими вестибулярными шванномами (NF110)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:

Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз нейрофиброматоза 2 в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH) или Манчестерскими критериями или путем обнаружения причинной мутации в гене NF2.

Критерии NIH включают наличие:

• Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
• Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва, ИЛИ
• Два из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика.

Манчестерские критерии включают наличие:

• Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО одностороннее образование восьмого нерва ИЛИ - Два из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика ИЛИ
• Односторонняя вестибулярная шваннома И любые два из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ
• Множественные менингиомы (две и более) И односторонняя вестибулярная шваннома ИЛИ
• Любые два из: шваннома, глиома, нейрофиброма, катаракта.

Пациенты должны иметь прогрессирующее и поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одним ВС со следующими качествами:

• ≥ 0,75 мл (при объемном анализе), который может быть точно измерен с помощью МРТ головного мозга с контрастным усилением и тонкими разрезами через внутренний слуховой проход (срезы 1 мм, без пропусков)
• МРТ свидетельствует о прогрессировании за последние 18 месяцев (определяется как увеличение объема ≥20% в годовом исчислении)

Возраст ≥ 6 лет на 1-й день лечения.

Ожидаемая продолжительность жизни более 1 года.

Статус Лански/Карнофски ≥ 60

Орган и костный мозг функционируют, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах ≤ 1,5 X установленного верхнего предела нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Пациенты должны иметь клиренс креатинина или радиоизотопную СКФ ≥60 мл/мин/1,73. ≥60 мл/мин/1,73 m2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола, как указано в таблице ниже:
• Возраст: от 6 до < 10 лет с максимальным уровнем креатинина в сыворотке (мг/дл) 1 для мужчин и 1 для женщин.
• Возраст: от 10 до < 13 лет с максимальным креатинином в сыворотке (мг/дл) 1,2 для мужчин и 1,2 для женщин.
• Возраст: от 13 до < 16 лет с максимальным уровнем креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,5 для мужчин и 1,4 для женщин.
• Возраст: ≥ 16 лет с максимальным креатинином в сыворотке (мг/дл) 1,7 для мужчин и 1,4 для женщин.

Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены из формулы Шварца для оценки СКФ с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.

Полностью вылечился от острых токсических эффектов любой предшествующей химиотерапии, биологических модификаторов или лучевой терапии.

Любой неврологический дефицит должен оставаться стабильным в течение ≥1 недели.

Пациент или родитель/законный опекун должны быть в состоянии предоставить подписанное информированное согласие и согласие (если применимо для несовершеннолетних)

Критерий исключения:

Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.

Пациенты, которые в настоящее время получают медикаментозную противораковую терапию или которые получали медикаментозную противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию и молекулярные таргетные агенты), поскольку они могут мешать действию исследуемого препарата.

Лечение моноклональными антителами и/или агентами с длительным периодом полувыведения: должно пройти не менее трех периодов полувыведения с момента последней дозы перед включением в исследование.

Лучевая терапия опухоли-мишени в течение 1 года до включения в исследование или любая лучевая терапия в течение 4 недель до включения в исследование, так как это может помешать нашей способности оценить ответ на исследуемый препарат

Предварительное лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель, так как они могут влиять на действие исследуемого препарата.

Нестабильное или быстро прогрессирующее заболевание, включая пациентов, которым требуются глюкокортикоиды для симптоматического контроля опухолей головного или спинного мозга, так как это представляет высокий риск невозможности соблюдения требований исследования.

Использование препаратов или пищевых продуктов, известных как мощные ингибиторы CYP3A4, включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, делавирдин, нефазодон, дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок, как это будет мешать метаболизму исследуемого препарата

Использование препаратов, которые являются известными мощными индукторами CYP3A4, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, типранавир, ритонавир и зверобой продырявленный, поскольку это может повлиять на метаболизм исследуемого препарата.

Использование препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 с узкими терапевтическими индексами, включая пимозид, арипипразол, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, астемизол, цизаприд, терфенадин и галофантрин, но не ограничиваясь ими, поскольку это может повлиять на метаболизм исследуемого препарата.

Продолжающиеся сердечные аритмии степени ≥2 по CTCAE, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени или удлиненный интервал QTc (> 480 мс), поскольку ожидается, что пациенты с этими состояниями будут иметь повышенный риск сердечной токсичности, связанной с исследуемым препаратом.

Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

• симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
• нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
• серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO, которое составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 90% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе
• активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекционные заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью)

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание кризотиниба (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)

Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. На протяжении всего исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата необходимо использовать адекватные средства контрацепции, поскольку влияние кризотиниба на нерожденный плод неизвестно. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения кризотиниба.

Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются женщинами детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

В анамнезе значительное несоблюдение режима лечения, которое может поставить под угрозу соблюдение исследуемой терапии.

Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол исследования