Klinische Phase-2-Studie mit Crizotinib für Kinder und Erwachsene mit Neurofibromatose Typ 2 und progressiven vestibulären Schwannomen (NF110)

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von Neurofibromatose 2 haben, indem sie die Kriterien des National Institute of Health (NIH) oder Manchester-Kriterien erfüllen oder eine ursächliche Mutation im NF2-Gen nachweisen.

Die NIH-Kriterien umfassen das Vorhandensein von:

• Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
• Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER unilateraler achter Nervenmasse ODER
• Zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung.

Die Manchester-Kriterien umfassen das Vorhandensein von:

• Bilaterale vestibuläre Schwannome ODER Verwandten ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen Raumforderung des achten Nervs ODER - Zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung ODER
• Einseitiges vestibuläres Schwannom UND zwei beliebige von: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER
• Multiple Meningeome (zwei oder mehr) UND einseitiges vestibuläres Schwannom ODER
• Irgendwelche zwei von: Schwannom, Gliom, Neurofibrom, Katarakt.

Die Patienten müssen eine fortschreitende und messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens ein VS mit den folgenden Eigenschaften:

• ≥ 0,75 ml (bei volumetrischer Analyse), die durch kontrastverstärkte kraniale MRT-Untersuchung mit feinen Schnitten durch den inneren Gehörgang (1-mm-Schnitte, kein Sprung) genau gemessen werden können
• MRT-Beweis einer Progression in den letzten 18 Monaten (definiert als ≥20 % annualisierter Volumenzunahme)

Alter ≥ 6 Jahre am Tag 1 der Behandlung.

Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr.

Leistungsstatus Lansky/Karnofsky ≥ 60

Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb von ≤ 1,5 X der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR von ≥ 60 ml/min/1,73 haben ≥60 ml/min/1,73 m2 oder ein normales Serumkreatinin, basierend auf Alter/Geschlecht, wie in der folgenden Tabelle beschrieben:
• Alter: 6 bis < 10 Jahre mit einem maximalen Serumkreatinin (mg/dL) von 1 für Männer und 1 für Frauen
• Alter: 10 bis < 13 Jahre mit einem maximalen Serumkreatinin (mg/dL) von 1,2 für Männer und 1,2 für Frauen
• Alter: 13 bis < 16 Jahre mit einem maximalen Serumkreatinin (mg/dL) von 1,5 für Männer und 1,4 für Frauen
• Alter: ≥ 16 Jahre mit einem maximalen Serumkreatinin (mg/dL) von 1,7 für Männer und 1,4 für Frauen

Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet, wobei die von der CDC veröffentlichten Daten zu Körpergröße und Körpergröße des Kindes verwendet wurden.

Vollständig erholt von akuten toxischen Wirkungen einer früheren Chemotherapie, biologischen Modifikatoren oder Strahlentherapie

Alle neurologischen Defizite müssen für ≥ 1 Woche stabil sein

Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigter müssen in der Lage sein, eine unterschriebene Einverständniserklärung und Zustimmung (sofern für Minderjährige zutreffend) vorzulegen

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.

Patienten, die derzeit medizinische Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments medizinische Krebstherapien erhalten haben (einschließlich Chemotherapie und molekular zielgerichteter Wirkstoffe), da diese das Studienmedikament beeinträchtigen können

Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und/oder Mitteln mit verlängerten Halbwertszeiten: Mindestens drei Halbwertszeiten müssen seit der letzten Dosis vor der Aufnahme verstrichen sein

Strahlentherapie eines Zieltumors der Studie innerhalb von 1 Jahr vor der Aufnahme oder jegliche Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, da diese unsere Fähigkeit beeinträchtigen können, das Ansprechen auf das Studienmedikament zu beurteilen

Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen, da diese das Studienmedikament beeinträchtigen können

Instabile oder schnell fortschreitende Erkrankung, einschließlich Patienten, die Glukokortikoide zur symptomatischen Kontrolle von Gehirn- oder Wirbelsäulentumoren benötigen, da dies ein hohes Risiko darstellen würde, die Studienanforderungen nicht erfüllen zu können

Verwendung von Arzneimitteln oder Lebensmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Amprenavir, Delavirdin, Nefazodon, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft, wie z dies würde den Metabolismus des Studienarzneimittels beeinträchtigen

Verwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin, Tipranavir, Ritonavir und Johanniskraut, da dies den Metabolismus des Studienarzneimittels beeinträchtigen würde

Verwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate mit engen therapeutischen Indizes sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pimozid, Aripiprazol, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin, Astemizol, Cisaprid, Terfenadin und Halofantrin, da dies den Metabolismus des Studienarzneimittels beeinträchtigen würde

Anhaltende Herzrhythmusstörungen CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades oder verlängertes QTc-Intervall (>480 ms), da bei Patienten mit diesen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für kardiale Toxizität im Zusammenhang mit dem Studienmedikament zu erwarten ist

Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

• symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
• instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe bei Raumluft 90 % oder weniger beträgt
• aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)

Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Crizotinib erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)

Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Während der gesamten Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Auswirkungen von Crizotinib auf einen ungeborenen Fötus nicht bekannt sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Crizotinib ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.

Männliche Patienten, deren Sexualpartner(innen) Frauen im gebärfähigen Alter sind, die nicht bereit sind, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Vorgeschichte einer signifikanten Nichteinhaltung medizinischer Therapien, die die Einhaltung der Studientherapie gefährden würden

Patienten, die das Studienprotokoll nicht einhalten wollen oder können