Fase 2 klinische studie van crizotinib voor kinderen en volwassenen met neurofibromatose type 2 en progressieve vestibulaire schwannomen (NF110)

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

Patiënten moeten een bevestigde diagnose van neurofibromatose 2 hebben door te voldoen aan de criteria van het National Institute of Health (NIH) of Manchester-criteria, of door detectie van een oorzakelijke mutatie in het NF2-gen.

De NIH-criteria omvatten de aanwezigheid van:

• Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
• Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL unilaterale achtste zenuwmassa OF
• Twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenstroebeling.

De criteria van Manchester omvatten de aanwezigheid van:

• Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL unilaterale achtste zenuwmassa OF - Twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire troebeling OF
• Unilateraal vestibulair schwannoom EN elke twee van: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire ondoorzichtigheid, OF
• Meerdere meningeomen (twee of meer) EN unilateraal vestibulair schwannoom OF
• Elke twee van: schwannoom, glioom, neurofibroom, cataract.

Patiënten moeten een progressieve en meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één VS met de volgende eigenschappen:

• ≥ 0,75 ml (volgens volumetrische analyse) dat nauwkeurig kan worden gemeten door middel van een contrastversterkte craniale MRI-scan met fijne insnijdingen door de interne gehoorgang (slices van 1 mm, niet overslaan)
• MRI-bewijs van progressie in de afgelopen 18 maanden (gedefinieerd als ≥20% volumetoename op jaarbasis)

Leeftijd ≥ 6 jaar op dag 1 van de behandeling.

Levensverwachting van meer dan 1 jaar.

Prestatiestatus Lansky/Karnofsky ≥ 60

Orgaan- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μl
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/ μl
• Totaal bilirubine binnen ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Patiënten moeten een creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥60ml/min/1,73 hebben ≥60 ml/min/1,73 m2 of een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht beschreven in onderstaande tabel:
• Leeftijd: 6 tot < 10 jaar met een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1 voor mannen en 1 voor vrouwen
• Leeftijd: 10 tot < 13 jaar met een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,2 voor mannen en 1,2 voor vrouwen
• Leeftijd: 13 tot < 16 jaar met een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,5 voor mannen en 1,4 voor vrouwen
• Leeftijd: ≥ 16 jaar met een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,7 voor mannen en 1,4 voor vrouwen

De drempelwaarden voor creatinine in deze tabel zijn afgeleid van de formule van Schwartz voor het schatten van de GFR met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

Volledig hersteld van acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, biologische modifiers of radiotherapie

Eventuele neurologische uitval moet gedurende ≥1 week stabiel zijn

Patiënt of ouder/wettelijke voogd moet ondertekende geïnformeerde toestemming en instemming kunnen geven (zoals van toepassing voor minderjarigen)

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.

Patiënten die momenteel medische antikankertherapieën krijgen of die medische antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie en moleculair gerichte middelen), omdat deze het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren

Behandeling met monoklonale antilichamen en/of middelen met verlengde halfwaardetijden: er moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken vanaf de laatste dosis voorafgaand aan inschrijving

Bestralingstherapie van een doeltumor in het onderzoek binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, of bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, aangezien deze ons vermogen om de respons op het onderzoeksgeneesmiddel te beoordelen kunnen verstoren

Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken, aangezien deze het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren

Onstabiele of snel progressieve ziekte, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig hebben voor symptomatische controle van hersen- of ruggenmergtumoren, aangezien dit een hoog risico zou inhouden voor het niet kunnen voldoen aan de onderzoeksvereisten

Gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn, waaronder maar niet beperkt tot ketoconazol, itraconazol, miconazol, claritromycine, erytromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdine, nefazodon, diltiazem, verapamil en grapefruitsap, zoals dit zou het metabolisme van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren

Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn, inclusief maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, tipranavir, ritonavir en sint-janskruid, omdat dit het metabolisme van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren

Gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4-substraten zijn met smalle therapeutische indices, inclusief maar niet beperkt tot pimozide, aripiprazol, triazolam, dihydro-ergotamine, ergotamine, astemizol, cisapride, terfenadine en halofantrine, aangezien dit het metabolisme van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren

Aanhoudende hartritmestoornissen van CTCAE-graad ≥2, ongecontroleerde atriale fibrillatie van elke graad of verlengd QTc-interval (> 480 msec), omdat verwacht wordt dat patiënten met deze aandoeningen een verhoogd risico hebben op cardiale toxiciteit gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel

Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

• symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
• onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
• ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normaal voorspelde waarde en/of O2-saturatie die 90% of minder is in rust op kamerlucht
• actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties leverziekte, zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C)

Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van crizotinib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)

Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Adequate anticonceptie moet gedurende de hele studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gebruikt, aangezien de effecten van crizotinib op een ongeboren foetus niet bekend zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van crizotinib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, die geen geschikte anticonceptie willen gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Geschiedenis van significante niet-naleving van medische regimes die de therapietrouw van de studie in gevaar zou brengen

Patiënten die het onderzoeksprotocol niet willen of kunnen naleven