A crizotinib 2. fázisú klinikai vizsgálata 2-es típusú neurofibromatózisban és progresszív vestibularis schwannómában szenvedő gyermekek és felnőttek számára (NF110)

Bevételi kritériumok:

A résztvevőknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűrővizsgálat során, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

A betegeknél meg kell erősíteni a neurofibromatosis 2 diagnózisát az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) kritériumainak vagy a Manchesteri kritériumok teljesítésével, vagy az NF2 gén okozó mutációjának kimutatásával.

Az NIH kritériumai közé tartozik a következők jelenléte:

• Kétoldali vestibularis schwannoma, OR
• Elsőfokú rokon NF2-vel és VAGY egyoldalú nyolcadik idegtömeggel, VAGY
• Az alábbiak közül kettő: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, juvenilis hátsó szubkapszuláris lencse opacitás.

A manchesteri kritériumok közé tartozik:

• Kétoldali vestibularis schwannoma, VAGY Elsőfokú rokon NF2-vel és VAGY egyoldali nyolcadik idegtömeggel VAGY - A következők közül kettő: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, juvenilis hátsó subcapsuláris lencse opacitás VAGY
• Egyoldali vestibularis schwannoma ÉS a következők bármelyike: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, juvenilis hátsó subcapsularis lencseszerű opacitás, VAGY
• Több meningioma (két vagy több) ÉS egyoldali vestibularis schwannoma VAGY
• Bármelyik kettő: schwannoma, glioma, neurofibroma, szürkehályog.

A betegeknek progresszív és mérhető betegségben kell állniuk, legalább egy VS-ben, amely a következő tulajdonságokkal rendelkezik:

• ≥ 0,75 ml (térfogatelemzés alapján), amely kontrasztanyagos koponya MRI-vizsgálattal pontosan mérhető, finom bevágásokkal a belső hallójáraton keresztül (1 mm-es szeletek, kihagyás nélkül)
• MRI bizonyíték a progresszióra az elmúlt 18 hónapban (a definíció szerint ≥20%-os éves volumennövekedés)

Életkor ≥ 6 év a kezelés 1. napján.

A várható élettartam több mint 1 év.

Lansky/Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 60

A szervek és a csontvelő funkciói az alábbiak szerint:

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/μl
• Vérlemezkék ≥ 100 000/μl
• Az összbilirubin a normál intézményi felső határ ≤ 1,5-szerese
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese
• A betegek kreatinin clearance-ének vagy radioizotópjának GFR-nek ≥60 ml/perc/1,73-nak kell lennie ≥60 ml/perc/1,73 m2 vagy normál szérum kreatinin az életkor/nem alapján, az alábbi táblázatban leírtak szerint:
• Életkor: 6 és 10 év között, a maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1 férfi és 1 nő esetében
• Életkor: 10 és 13 év között, a maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,2 a férfiaknál és 1,2 a nőknél
• Életkor: 13 és 16 év között, a maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,5 a férfiak és 1,4 a nők számára
• Életkor: ≥ 16 év, a maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,7 a férfiaknál és 1,4 a nőknél

Az ebben a táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak, a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

Teljesen felépült bármely korábbi kemoterápia, biológiai módosító vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból

Bármilyen neurológiai hiánynak ≥1 hétig stabilnak kell lennie

A betegnek vagy szülőnek/törvényes gyámnak képesnek kell lennie aláírt, tájékozott beleegyezését és hozzájárulását adni (a kiskorúak esetében)

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik a szűrés során az alábbi feltételek bármelyikét mutatják, nem vehetnek részt a vizsgálatban.

Azok a betegek, akik jelenleg orvosi rákellenes terápiát kapnak, vagy akik a vizsgált gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül gyógyászati ​​rákellenes kezelésben részesültek (beleértve a kemoterápiát és a molekuláris célzott szereket), mivel ezek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszert

Monoklonális antitest-kezelés és/vagy hosszabb felezési idejű szerek: Legalább három felezési időnek el kell telnie az utolsó adagtól a felvétel előtt

A vizsgálati daganat sugárterápiája a beiratkozást megelőző 1 éven belül, vagy bármilyen sugárterápia a beiratkozást megelőző 4 héten belül, mivel ezek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszerre adott válasz értékelési képességünket.

Bármely vizsgálati gyógyszerrel történő előzetes kezelés az előző 4 héten belül, mivel ezek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszert

Instabil vagy gyorsan progresszív betegség, beleértve azokat a betegeket is, akiknek glükokortikoidokra van szükségük az agy- vagy gerincdaganatok tüneti kezeléséhez, mivel ez nagy kockázatot jelentene a vizsgálati követelmények teljesítésének képtelenségére.

Olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek használata, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4-gátlók, beleértve, de nem kizárólagosan a ketokonazolt, itrakonazolt, mikonazolt, klaritromicint, eritromicint, ritonavirt, indinavirt, nelfinavirt, szakinavirt, amprenavirt, delavirdint, nefazodont, diltiazemit, grapepamilit, grapeafrát ez megzavarná a vizsgált gyógyszer metabolizmusát

Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek ismerten erős CYP3A4 induktorok, beleértve, de nem kizárólagosan a karbamazepint, a fenobarbitált, a fenitoint, a rifabutint, a rifampint, a tipranavirt, a ritonavirt és az orbáncfüvet, mivel ez megzavarná a vizsgált gyógyszer metabolizmusát

Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok, beleértve, de nem kizárólagosan a pimozidot, aripiprazolt, triazolámot, dihidroergotamint, ergotamint, asztemizolt, ciszapridot, terfenadint és halofantrint, mivel ez megzavarná a vizsgált gyógyszer metabolizmusát

Folyamatos CTCAE ≥2-es fokozatú szívritmuszavarok, bármilyen fokozatú ellenőrizetlen pitvarfibrilláció vagy megnyúlt QTc-intervallum (>480 msec), mivel az ilyen állapotú betegeknél várhatóan megnövekszik a szívtoxicitás kockázata a vizsgált gyógyszerrel összefüggésben

Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota vagy egyéb olyan állapota van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:

• tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a New York-i szívszövetség III. vagy IV. osztálya
• instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
• súlyosan károsodott tüdőfunkció a spirometriával és a DLCO-val definiálva, amely a normál becsült érték 50%-a és/vagy az O2-telítettség, amely nyugalmi állapotban szobalevegőn 90%-a vagy kevesebb
• aktív (akut vagy krónikus) vagy nem kontrollált súlyos fertőzések májbetegség, például cirrhosis vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály)

A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a krizotinib felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)

Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodási képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket. Megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig, mivel a krizotinib meg nem született magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A fogamzóképes korú nőknél a krizotinib alkalmazása előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni.

Férfi betegek, akiknek szexuális partnere/partnerei fogamzóképes korú nők, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.

Az orvosi kezelési rendeknek való jelentős meg nem felelés a kórtörténetben, amely veszélyeztetné a vizsgálati terápia betartását

Olyan betegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak megfelelni a vizsgálati protokollnak