Ensaio Clínico de Fase 2 de Crizotinibe para Crianças e Adultos com Neurofibromatose Tipo 2 e Schwannomas Vestibulares Progressivos (NF110)

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de neurofibromatose 2 pelo cumprimento dos critérios do National Institute of Health (NIH) ou critérios de Manchester, ou pela detecção de uma mutação causadora no gene NF2.

Os critérios do NIH incluem a presença de:

• Schwannomas vestibulares bilaterais, OU
• Parente de primeiro grau com NF2 e OU massa unilateral do oitavo nervo OU
• Dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade lenticular subcapsular posterior juvenil.

Os critérios de Manchester incluem a presença de:

• Schwannomas vestibulares bilaterais, OU parente de primeiro grau com NF2 e OU massa unilateral do oitavo nervo OU - Dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade lenticular subcapsular posterior juvenil OU
• Schwannoma vestibular unilateral E quaisquer dois de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade lenticular subcapsular posterior juvenil, OU
• Meningiomas múltiplos (dois ou mais) E schwannoma vestibular unilateral OU
• Quaisquer dois de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata.

Os pacientes devem ter doença progressiva e mensurável, definida como pelo menos um VS com as seguintes qualidades:

• ≥ 0,75 ml (na análise volumétrica) que pode ser medido com precisão por ressonância magnética craniana com contraste com cortes finos através do canal auditivo interno (cortes de 1 mm, sem salto)
• Evidência de progressão por ressonância magnética nos últimos 18 meses (definida como ≥20% de aumento anualizado no volume)

Idade ≥ 6 anos no 1º dia de tratamento.

Expectativa de vida superior a 1 ano.

Estado de desempenho Lansky/Karnofsky ≥ 60

Função de órgão e medula conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/ μl
• Plaquetas ≥ 100.000/ μl
• Bilirrubina total dentro ≤ 1,5 X limite superior institucional do normal
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
• Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥60ml/min/1,73 ≥60ml/min/1,73 m2 ou uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo descrito na tabela abaixo:
• Idade: 6 a < 10 anos com Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) de 1 para Homem e 1 para Mulher
• Idade: 10 a < 13 anos com creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,2 para homens e 1,2 para mulheres
• Idade: 13 a < 16 anos com Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) de 1,5 para Homens e 1,4 para Mulheres
• Idade: ≥ 16 anos com Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) de 1,7 para Homem e 1,4 para Mulher

Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de estatura e comprimento de crianças publicados pelo CDC.

Totalmente recuperado de efeitos tóxicos agudos de qualquer quimioterapia anterior, modificadores biológicos ou radioterapia

Quaisquer déficits neurológicos devem permanecer estáveis ​​por ≥1 semana

O paciente ou pai/responsável legal deve ser capaz de fornecer consentimento informado assinado e consentimento (conforme aplicável a menores)

Critério de exclusão:

Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.

Pacientes atualmente recebendo terapias médicas anticâncer ou que receberam terapias médicas anticâncer dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia e agentes de alvo molecular), pois estes podem interferir com o medicamento do estudo

Tratamento com anticorpo monoclonal e/ou agentes com meias-vidas prolongadas: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido desde a última dose antes da inscrição

Radioterapia para um tumor alvo do estudo dentro de 1 ano antes da inscrição, ou qualquer terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da inscrição, pois podem interferir em nossa capacidade de avaliar a resposta ao medicamento do estudo

Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores, pois podem interferir com o medicamento do estudo

Doença instável ou rapidamente progressiva, incluindo pacientes que necessitam de glicocorticóides para controle sintomático de tumores cerebrais ou espinhais, pois isso representaria um alto risco de incapacidade de cumprir os requisitos do estudo

Uso de medicamentos ou alimentos que são inibidores potentes do CYP3A4, incluindo, entre outros, cetoconazol, itraconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdina, nefazodona, diltiazem, verapamil e suco de toranja, como isso interferiria no metabolismo do medicamento em estudo

Uso de medicamentos que são indutores potentes do CYP3A4, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir e erva de São João, pois isso interferiria no metabolismo do medicamento em estudo

Uso de medicamentos que são substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos, incluindo, entre outros, pimozida, aripiprazol, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, astemizol, cisaprida, terfenadina e halofantrina, pois isso interferiria no metabolismo do medicamento em estudo

Arritmias cardíacas contínuas de grau CTCAE ≥2, fibrilação atrial descontrolada de qualquer grau ou intervalo QTc prolongado (>480 ms), pois seria esperado que os pacientes com essas condições tivessem um risco aumentado de toxicidade cardíaca relacionada ao medicamento do estudo

Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de New York Heart Association Classe III ou IV
• angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
• função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de O2 que é 90% ou menos em repouso em ar ambiente
• doença hepática com infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C)

Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do crizotinibe (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)

Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, pois os efeitos do crizotinibe em um feto não nascido são desconhecidos. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da administração de crizotinibe.

Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são mulheres com potencial para engravidar, que não desejam usar contracepção adequada durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Histórico de descumprimento significativo de regimes médicos que prejudicariam a adesão à terapia em estudo

Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo do estudo