Fáze 2 klinické studie Crizotinibu pro děti a dospělé s neurofibromatózou typu 2 a progresivními vestibulárními schwannomy (NF110)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu neurofibromatózy 2 splněním kritérií National Institute of Health (NIH) nebo kritérií Manchesteru nebo detekcí kauzativní mutace v genu NF2.

Kritéria NIH zahrnují přítomnost:

• Bilaterální vestibulární schwannomy, OR
• Příbuzný prvního stupně s NF2 a BUĎ jednostrannou osmou nervovou hmotou NEBO
• Dva z následujících: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita.

Manchesterská kritéria zahrnují přítomnost:

• Bilaterální vestibulární schwannomy NEBO příbuzný prvního stupně s NF2 a BUĎ jednostrannou hmotou osmého nervu NEBO - Dva z následujících: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární čočkovitá opacita NEBO
• Unilaterální vestibulární schwannom A libovolné dva z: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární čočkovitá zákal, NEBO
• Mnohočetné meningeomy (dva nebo více) A jednostranný vestibulární schwannom NEBO
• Jakékoli dva z: schwannom, gliom, neurofibrom, katarakta.

Pacienti musí mít progresivní a měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jeden VS s následujícími vlastnostmi:

• ≥ 0,75 ml (na volumetrické analýze), které lze přesně změřit kontrastním kraniálním MRI skenem s jemnými řezy přes vnitřní zvukovod (1 mm řezy, bez přeskakování)
• MRI důkaz progrese za posledních 18 měsíců (definovaný jako ≥20% roční nárůst objemu)

Věk ≥ 6 let v 1. den léčby.

Očekávaná délka života delší než 1 rok.

Stav výkonnosti Lansky/Karnofsky ≥ 60

Funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/ μl
• Krevní destičky ≥ 100 000/ μl
• Celkový bilirubin v rámci ≤ 1,5 násobku ústavní horní hranice normálu
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Pacienti musí mít clearance kreatininu nebo radioizotopové GFR ≥ 60 ml/min/1,73 ≥60 ml/min/1,73 m2 nebo normální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví popsaného v tabulce níže:
• Věk: 6 až < 10 let s maximálním sérovým kreatininem (mg/dl) 1 pro muže a 1 pro ženy
• Věk: 10 až < 13 let s maximálním sérovým kreatininem (mg/dl) 1,2 pro muže a 1,2 pro ženy
• Věk: 13 až < 16 let s maximálním sérovým kreatininem (mg/dl) 1,5 pro muže a 1,4 pro ženy
• Věk: ≥ 16 let s maximálním sérovým kreatininem (mg/dl) 1,7 pro muže a 1,4 pro ženy

Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC.

Plně se zotavil z akutních toxických účinků jakékoli předchozí chemoterapie, biologických modifikátorů nebo radioterapie

Jakékoli neurologické deficity musí být stabilní po dobu ≥ 1 týdne

Pacient nebo rodič/zákonný zástupce musí být schopen poskytnout podepsaný informovaný souhlas a souhlas (platí pro nezletilé osoby)

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.

Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem (včetně chemoterapie a molekulárně cílených látek), protože mohou interferovat se studovaným lékem

Léčba monoklonálními protilátkami a/nebo přípravky s prodlouženým poločasem: Před zařazením do studie musí od poslední dávky uplynout alespoň tři poločasy.

Radiační terapie cílového nádoru studie během 1 roku před zařazením nebo jakákoli radiační terapie během 4 týdnů před zařazením, protože mohou narušovat naši schopnost posoudit odpověď na studovaný lék

Předchozí léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů, protože může interferovat se studovaným lékem

Nestabilní nebo rychle progredující onemocnění, včetně pacientů, kteří potřebují glukokortikoidy k symptomatické kontrole nádorů mozku nebo páteře, protože by to představovalo vysoké riziko neschopnosti splnit požadavky studie

Užívání léků nebo potravin, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4, včetně, ale bez omezení na ně, ketokonazolu, itrakonazolu, mikonazolu, klarithromycinu, erythromycinu, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru, saquinaviru, amprenaviru, delavirdinu, nefazodonu, diltiazemu, grapefruitu, verapamilu to by interferovalo s metabolismem studovaného léčiva

Použití léků, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu, tipranaviru, ritonaviru a třezalky tečkované, protože by to narušovalo metabolismus studovaného léku

Použití léků, které jsou substráty CYP3A4 s úzkými terapeutickými indexy, včetně, ale bez omezení, pimozidu, aripiprazolu, triazolamu, dihydroergotaminu, ergotaminu, astemizolu, cisapridu, terfenadinu a halofantrinu, protože by to interferovalo s metabolismem studovaného léku

Pokračující srdeční dysrytmie stupně CTCAE ≥2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo prodloužený QTc interval (>480 ms), protože u pacientů s těmito stavy by se očekávalo zvýšené riziko srdeční toxicity související se studovaným lékem

Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

• symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
• nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
• vážně narušená funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace O2, která je v klidu na vzduchu v místnosti 90 % nebo méně
• aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce onemocnění jater, jako je cirhóza nebo závažné poškození jater (Child-Pugh třída C)

Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci krizotinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)

Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku musí být používána adekvátní antikoncepce, protože účinky krizotinibu na nenarozený plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před podáním krizotinibu.

Mužští pacienti, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Historie významného nedodržování léčebných režimů, které by ohrozilo dodržování studijní terapie

Pacienti, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat protokol studie