Ensayo clínico de fase 2 de crizotinib para niños y adultos con neurofibromatosis tipo 2 y Schwannomas vestibulares progresivos (NF110)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de neurofibromatosis 2 mediante el cumplimiento de los criterios del Instituto Nacional de Salud (NIH) o los criterios de Manchester, o mediante la detección de una mutación causante en el gen NF2.

Los criterios del NIH incluyen la presencia de:

• Schwannomas vestibulares bilaterales, O
• Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA masa unilateral del octavo nervio O
• Dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil.

Los criterios de Manchester incluyen la presencia de:

• Schwannomas vestibulares bilaterales, O Familiar de primer grado con NF2 y CUALQUIER masa del octavo nervio unilateral O - Dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil O
• Schwannoma vestibular unilateral Y dos de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O
• Meningiomas múltiples (dos o más) Y schwannoma vestibular unilateral O
• Dos cualquiera de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata.

Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva y medible, definida como al menos un SV con las siguientes cualidades:

• ≥ 0,75 ml (en análisis volumétrico) que se puede medir con precisión mediante resonancia magnética craneal con contraste con cortes finos a través del canal auditivo interno (cortes de 1 mm, sin saltos)
• Evidencia por resonancia magnética de progresión en los últimos 18 meses (definida como ≥20% de aumento anualizado en el volumen)

Edad ≥ 6 años el día 1 de tratamiento.

Esperanza de vida mayor a 1 año.

Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥ 60

Función de órganos y médula como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/ μl
• Plaquetas ≥ 100.000/ l
• Bilirrubina total dentro de ≤ 1.5 X límite superior institucional de lo normal
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina o un radioisótopo GFR ≥60 ml/min/1,73 ≥60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sérica normal según la edad/sexo que se describe en la siguiente tabla:
• Edad: 6 a < 10 años con una creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1 para hombres y 1 para mujeres
• Edad: 10 a < 13 años con una creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,2 para hombres y 1,2 para mujeres
• Edad: 13 a < 16 años con una creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,5 para hombres y 1,4 para mujeres
• Edad: ≥ 16 años con una creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,7 para hombres y 1,4 para mujeres

Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.

Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos de cualquier quimioterapia previa, modificadores biológicos o radioterapia

Cualquier déficit neurológico debe ser estable durante ≥1 semana

El paciente o el padre/tutor legal debe poder proporcionar un consentimiento informado firmado y asentimiento (según corresponda para menores)

Criterio de exclusión:

Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.

Pacientes que actualmente reciben terapias médicas contra el cáncer o que han recibido terapias médicas contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia y los agentes moleculares dirigidos), ya que estos pueden interferir con el fármaco del estudio.

Tratamiento con anticuerpos monoclonales y/o agentes con vidas medias prolongadas: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias desde la última dosis antes de la inscripción

Radioterapia a un tumor objetivo del estudio dentro de 1 año antes de la inscripción, o cualquier radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, ya que esto puede interferir con nuestra capacidad para evaluar la respuesta al fármaco del estudio.

Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores, ya que pueden interferir con el fármaco del estudio

Enfermedad inestable o rápidamente progresiva, incluidos los pacientes que requieren glucocorticoides para el control sintomático de tumores cerebrales o espinales, ya que esto representaría un alto riesgo de incapacidad para cumplir con los requisitos del estudio.

Uso de medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4, incluidos, entre otros, ketoconazol, itraconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdina, nefazodona, diltiazem, verapamilo y jugo de toronja, como esto interferiría con el metabolismo del fármaco del estudio

Uso de fármacos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir y hierba de San Juan, ya que esto podría interferir con el metabolismo del fármaco del estudio.

Uso de fármacos que son sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, pimozida, aripiprazol, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, astemizol, cisaprida, terfenadina y halofantrina, ya que esto podría interferir con el metabolismo del fármaco del estudio.

Arritmias cardíacas en curso de grado CTCAE ≥2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o intervalo QTc prolongado (>480 mseg), ya que se esperaría que los pacientes con estas afecciones tengan un mayor riesgo de toxicidad cardíaca relacionada con el fármaco del estudio

Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

• insuficiencia cardiaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
• angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es 50% del valor normal predicho y/o saturación de O2 que es 90% o menos en reposo con aire ambiente
• Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas Enfermedad del hígado, como cirrosis o insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh)

Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de crizotinib (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)

Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el ensayo y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, ya que se desconocen los efectos de crizotinib en el feto. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de crizotinib.

Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) son mujeres en edad fértil, que no están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Antecedentes de incumplimiento significativo de los regímenes médicos que pondrían en peligro el cumplimiento del tratamiento del estudio

Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo del estudio