Fase 2 klinisk forsøg med crizotinib til børn og voksne med neurofibromatose type 2 og progressive vestibulære schwannomer (NF110)

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

Patienter skal have en bekræftet diagnose neurofibromatosis 2 ved at opfylde National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier eller ved påvisning af en forårsagende mutation i NF2-genet.

NIH-kriterierne omfatter tilstedeværelse af:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegradsslægtning med NF2 og ENTEN unilateral ottende nervemasse ELLER
• To af følgende: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet.

Manchester-kriterierne omfatter tilstedeværelse af:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, ELLER Førstegradsslægtning med NF2 og ENTEN unilateral ottende nervemasse ELLER - To af følgende: neurofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet ELLER
• Unilateralt vestibulært schwannom OG to af: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær linseopacitet, ELLER
• Multiple meningiomer (to eller flere) OG unilateralt vestibulært schwannom ELLER
• Hvilke som helst to af: schwannom, gliom, neurofibrom, grå stær.

Patienter skal have progressiv og målbar sygdom, defineret som mindst én VS med følgende kvaliteter:

• ≥ 0,75 ml (ved volumetrisk analyse), der kan måles nøjagtigt ved kontrastforstærket kranie-MR-scanning med fine snit gennem den indre øregang (1 mm skiver, ingen spring)
• MR-evidens for progression over de seneste 18 måneder (defineret som ≥20 % årlig stigning i volumen)

Alder ≥ 6 år på dag 1 af behandlingen.

Forventet levetid på mere end 1 år.

Lansky/Karnofsky præstationsstatus ≥ 60

Organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/ μl
• Blodplader ≥ 100.000/ μl
• Total bilirubin inden for ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Patienter skal have en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 ≥60 ml/min/1,73 m2 eller en normal serumkreatinin baseret på alder/køn beskrevet i nedenstående tabel:
• Alder: 6 til < 10 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1 for mænd og 1 for kvinder
• Alder: 10 til < 13 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,2 for mænd og 1,2 for kvinder
• Alder: 13 til < 16 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,5 for mænd og 1,4 for kvinder
• Alder: ≥ 16 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,7 for mænd og 1,4 for kvinder

Tærskelværdierne for kreatinin i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR ved brug af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

Fuldstændig restitueret fra akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, biologiske modifikatorer eller strålebehandling

Eventuelle neurologiske mangler skal være stabile i ≥1 uge

Patient eller forælder/værge skal være i stand til at give underskrevet informeret samtykke og samtykke (hvis det er relevant for mindreårige)

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.

Patienter, der i øjeblikket modtager medicinske kræftbehandlinger, eller som har modtaget medicinske kræftbehandlinger inden for 4 uger efter starten af ​​studielægemidlet (inklusive kemoterapi og molekylært målrettede midler), da disse kan interferere med undersøgelseslægemidlet

Monoklonal antistofbehandling og/eller midler med forlænget halveringstid: Der skal være gået mindst tre halveringstider fra den sidste dosis før indskrivning

Strålebehandling til en undersøgelsesmåltumor inden for 1 år før indskrivning eller enhver strålebehandling inden for 4 uger før indskrivning, da disse kan forstyrre vores evne til at vurdere respons på undersøgelseslægemidlet

Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger, da de kan interferere med undersøgelseslægemidlet

Ustabil eller hurtigt fremadskridende sygdom, inklusive patienter, der har behov for glukokortikoider til symptomatisk kontrol af hjerne- eller spinaltumorer, da dette ville udgøre en høj risiko for manglende evne til at overholde undersøgelseskravene

Brug af lægemidler eller fødevarer, der er kendte potente CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, miconazol, clarithromycin, erythromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdin, nefazodon, diltiazem, og grapefruitjuice, as dette ville forstyrre studiets stofskifte

Brug af lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere, herunder, men ikke begrænset til, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir og perikon, da dette ville interferere med stofmetabolismen i undersøgelsen.

Brug af lægemidler, der er CYP3A4-substrater med snævre terapeutiske indekser, herunder men ikke begrænset til pimozid, aripiprazol, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin, astemizol, cisaprid, terfenadin og halofantrin, da dette ville interferere med stofmetabolismen i undersøgelsen

Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af CTCAE-grad ≥2, ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad eller forlænget QTc-interval (>480 msek), da patienter med disse tilstande forventes at have en øget risiko for hjertetoksicitet relateret til undersøgelseslægemidlet

Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

• symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV
• ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
• alvorligt nedsat lungefunktion som defineret som spirometri og DLCO, der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller O2-mætning, der er 90 % eller mindre i hvile på rumluft
• aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner leversygdom, såsom skrumpelever eller alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C)

Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​crizotinib signifikant (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)

Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Tilstrækkelig prævention skal anvendes under hele forsøget og i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, da virkningen af ​​crizotinib på et ufødt foster ikke er kendt. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration af crizotinib.

Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Anamnese med betydelig manglende overholdelse af medicinske regimer, der ville bringe compliance med undersøgelsesterapi i fare

Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen