Fas 2 klinisk prövning av crizotinib för barn och vuxna med neurofibromatos typ 2 och progressiva vestibulära schwannom (NF110)

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

Patienter måste ha en bekräftad diagnos av neurofibromatosis 2 genom att uppfylla National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller genom att detektera en orsakande mutation i NF2-genen.

NIH-kriterierna inkluderar närvaro av:

• Bilaterala vestibulära schwannom, OR
• Första gradens släkting med NF2 och ANTINGEN ensidig åttonde nervmassa ELLER
• Två av följande: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet.

Manchesterkriterierna inkluderar närvaro av:

• Bilaterala vestibulära schwannom, ELLER Första gradens släkting med NF2 och ANTINGEN unilateral åttonde nervmassan ELLER - Två av följande: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet ELLER
• Unilateralt vestibulärt schwannom OCH två av: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet, ELLER
• Multipel meningiom (två eller fler) OCH unilateralt vestibulärt schwannom ELLER
• Alla två av: schwannom, gliom, neurofibrom, grå starr.

Patienter måste ha progressiv och mätbar sjukdom, definierad som minst en VS med följande egenskaper:

• ≥ 0,75 ml (vid volymetrisk analys) som kan mätas noggrant med kontrastförstärkt kranial MRI-skanning med fina snitt genom den inre hörselgången (1 mm skivor, inget överhopp)
• MRT-bevis på progression under de senaste 18 månaderna (definierad som ≥20 % årlig ökning i volym)

Ålder ≥ 6 år på dag 1 av behandlingen.

Förväntad livslängd över 1 år.

Lansky/Karnofsky prestandastatus ≥ 60

Organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/ μl
• Blodplättar ≥ 100 000/ μl
• Totalt bilirubin inom ≤ 1,5 X institutionell övre normalgräns
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Patienterna måste ha ett kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 ≥60 ml/min/1,73 m2 eller ett normalt serumkreatinin baserat på ålder/kön som beskrivs i tabellen nedan:
• Ålder: 6 till < 10 år med ett maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1 för män och 1 för kvinnor
• Ålder: 10 till < 13 år med ett maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,2 för män och 1,2 för kvinnor
• Ålder: 13 till < 16 år med ett maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,5 för män och 1,4 för kvinnor
• Ålder: ≥ 16 år med ett maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,7 för män och 1,4 för kvinnor

Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz-formeln för att uppskatta GFR med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

Helt återställd från akuta toxiska effekter av tidigare kemoterapi, biologiska modifierare eller strålbehandling

Eventuella neurologiska brister måste vara stabila i ≥1 vecka

Patient eller förälder/vårdnadshavare måste kunna ge undertecknat informerat samtycke och samtycke (i förekommande fall för minderåriga)

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.

Patienter som för närvarande får medicinska anticancerterapier eller som har fått medicinska anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av studieläkemedlet (inklusive kemoterapi och molekylärt riktade medel), eftersom dessa kan störa studieläkemedlet

Monoklonal antikroppsbehandling och/eller medel med förlängd halveringstid: Minst tre halveringstider måste ha förflutit från den sista dosen före inskrivning

Strålbehandling till en studiemåltumör inom 1 år före inskrivningen, eller någon strålbehandling inom 4 veckor före inskrivningen, eftersom dessa kan störa vår förmåga att bedöma svaret på studieläkemedlet

Tidigare behandling med något prövningsläkemedel inom de föregående 4 veckorna, eftersom de kan störa studieläkemedlet

Instabil eller snabbt progressiv sjukdom, inklusive patienter som behöver glukokortikoider för symtomatisk kontroll av hjärn- eller spinaltumörer, eftersom detta skulle utgöra en hög risk för oförmåga att uppfylla studiekraven

Användning av läkemedel eller livsmedel som är kända potenta CYP3A4-hämmare, inklusive men inte begränsat till ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, klaritromycin, erytromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdin, nefazodon, diltiazem, och grapefruitjuice, som detta skulle störa studieläkemedlets metabolism

Användning av läkemedel som är kända potenta CYP3A4-inducerare, inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir och johannesört, eftersom detta skulle störa studieläkemedlets metabolism

Användning av läkemedel som är CYP3A4-substrat med snäva terapeutiska index, inklusive men inte begränsat till pimozid, aripiprazol, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin, astemizol, cisaprid, terfenadin och halofantrin, eftersom detta skulle störa studieläkemedlets metabolism

Pågående hjärtrytmrubbningar av CTCAE grad ≥2, okontrollerat förmaksflimmer av valfri grad eller förlängt QTc-intervall (>480 msek), eftersom patienter med dessa tillstånd skulle förväntas ha en ökad risk för hjärttoxicitet relaterad till studieläkemedlet

Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

• symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York heart Association klass III eller IV
• instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
• allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller O2-mättnad som är 90 % eller mindre i vila på rumsluft
• aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade allvarliga infektioner leversjukdom, såsom cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C)

Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av crizotinib (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)

Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Adekvat preventivmedel måste användas under hela prövningen och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eftersom effekterna av crizotinib på ett ofött foster inte är kända. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av crizotinib.

Manliga patienter vars sexuella partner(er) är kvinnor i fertil ålder, som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Historik av betydande bristande efterlevnad av medicinska regimer som skulle äventyra överensstämmelse med studieterapi

Patienter som inte vill eller kan följa studieprotokollet