Essai clinique de phase 2 du crizotinib chez les enfants et les adultes atteints de neurofibromatose de type 2 et de schwannomes vestibulaires progressifs (NF110)

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de neurofibromatose 2 en remplissant les critères du National Institute of Health (NIH) ou de Manchester, ou en détectant une mutation causale dans le gène NF2.

Les critères du NIH incluent la présence de :

• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
• Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU
• Deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile.

Les critères de Manchester incluent la présence de :

• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU - Deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile OU
• Schwannome vestibulaire unilatéral ET deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU
• Méningiomes multiples (deux ou plus) ET schwannome vestibulaire unilatéral OU
• Deux parmi : schwannome, gliome, neurofibrome, cataracte.

Les patients doivent avoir une maladie évolutive et mesurable, définie comme au moins un SV avec les qualités suivantes :

• ≥ 0,75 ml (analyse volumétrique) pouvant être mesuré avec précision par IRM crânienne à contraste amélioré avec des coupes fines à travers le conduit auditif interne (tranches de 1 mm, sans saut)
• Preuve IRM de la progression au cours des 18 derniers mois (définie comme une augmentation de volume annualisée ≥ 20 %)

Âge ≥ 6 ans au jour 1 du traitement.

Espérance de vie supérieure à 1 an.

Statut de performance Lansky/Karnofsky ≥ 60

Fonction des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μl
• Plaquettes ≥ 100 000/ μl
• Bilirubine totale dans ≤ 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique ≥ 60 ml/min/1,73 ≥60ml/min/1.73 m2 ou une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe décrit dans le tableau ci-dessous :
• Âge : 6 à < 10 ans avec une créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1 pour l'homme et 1 pour la femme
• Âge : 10 à < 13 ans avec une créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,2 pour l'homme et de 1,2 pour la femme
• Âge : 13 à < 16 ans avec une créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,5 pour l'homme et de 1,4 pour la femme
• Âge : ≥ 16 ans avec une créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,7 pour l'homme et de 1,4 pour la femme

Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG en utilisant les données de longueur et de stature de l'enfant publiées par le CDC.

Entièrement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, modificateurs biologiques ou radiothérapie antérieurs

Tout déficit neurologique doit être stable pendant ≥ 1 semaine

Le patient ou le parent/tuteur légal doit être en mesure de fournir un consentement éclairé signé et un assentiment (le cas échéant pour les mineurs)

Critère d'exclusion:

Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.

Patients recevant actuellement des traitements anticancéreux médicaux ou ayant reçu des traitements anticancéreux médicaux dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie et les agents moléculaires ciblés), car ceux-ci peuvent interférer avec le médicament à l'étude

Traitement par anticorps monoclonaux et/ou agents à demi-vie prolongée : au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées depuis la dernière dose avant l'inscription

Radiothérapie sur une tumeur cible de l'étude dans l'année précédant l'inscription, ou toute radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription, car celles-ci peuvent interférer avec notre capacité à évaluer la réponse au médicament à l'étude

Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes, car ils peuvent interférer avec le médicament à l'étude

Maladie instable ou rapidement évolutive, y compris les patients nécessitant des glucocorticoïdes pour le contrôle symptomatique des tumeurs cérébrales ou vertébrales, car cela représenterait un risque élevé d'incapacité à se conformer aux exigences de l'étude

Utilisation de médicaments ou d'aliments connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, le kétoconazole, l'itraconazole, le miconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, l'amprénavir, la delavirdine, la néfazodone, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse, comme cela interférerait avec le métabolisme du médicament à l'étude

Utilisation de médicaments qui sont connus comme de puissants inducteurs du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, le tipranavir, le ritonavir et le millepertuis, car cela interférerait avec le métabolisme du médicament à l'étude

Utilisation de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 avec des indices thérapeutiques étroits, y compris, mais sans s'y limiter, le pimozide, l'aripiprazole, le triazolam, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'astémizole, le cisapride, la terfénadine et l'halofantrine, car cela interférerait avec le métabolisme du médicament à l'étude

Dysrythmies cardiaques continues de grade CTCAE ≥ 2, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade ou intervalle QTc prolongé (> 480 msec), car les patients atteints de ces affections devraient présenter un risque accru de toxicité cardiaque liée au médicament à l'étude

Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

• insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
• angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
• fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en O2 qui est de 90 % ou moins au repos à l'air ambiant
• infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées maladie du foie, comme la cirrhose ou une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh classe C)

Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du crizotinib (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)

Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'essai et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, car les effets du crizotinib sur un fœtus à naître ne sont pas connus. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration de crizotinib.

Patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des femmes en âge de procréer, qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Antécédents de non-conformité significative aux régimes médicaux qui compromettraient l'observance du traitement à l'étude

Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole de l'étude