Studio clinico di fase 2 di Crizotinib per bambini e adulti con neurofibromatosi di tipo 2 e Schwannomi vestibolari progressivi (NF110)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

I pazienti devono avere una diagnosi confermata di neurofibromatosi 2 soddisfacendo i criteri del National Institute of Health (NIH) o i criteri di Manchester, o mediante il rilevamento di una mutazione causale nel gene NF2.

I criteri NIH includono la presenza di:

• Schwannomi vestibolari bilaterali, OR
• Parente di primo grado con NF2 e OPPURE massa unilaterale dell'ottavo nervo
• Due dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare subcapsulare posteriore giovanile.

I criteri di Manchester includono la presenza di:

• Neurinoma vestibolare bilaterale, OPPURE Parente di primo grado con NF2 e OPPURE massa unilaterale dell'ottavo nervo OPPURE - Due dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile OPPURE
• Schwannoma vestibolare unilaterale E due qualsiasi di: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile, OPPURE
• Meningiomi multipli (due o più) E schwannoma vestibolare unilaterale OPPURE
• Due qualsiasi di: schwannoma, glioma, neurofibroma, cataratta.

I pazienti devono avere una malattia progressiva e misurabile, definita come almeno una VS con le seguenti qualità:

• ≥ 0,75 ml (all'analisi volumetrica) che può essere accuratamente misurata mediante risonanza magnetica cranica con mezzo di contrasto con tagli fini attraverso il canale uditivo interno (fette da 1 mm, senza salto)
• Evidenza RM di progressione negli ultimi 18 mesi (definita come aumento del volume annualizzato ≥20%)

Età ≥ 6 anni il giorno 1 di trattamento.

Aspettativa di vita superiore a 1 anno.

Performance status Lansky/Karnofsky ≥ 60

Funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μl
• Piastrine ≥ 100.000/μl
• Bilirubina totale entro ≤ 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina o un radioisotopo GFR ≥60 ml/min/1,73 ≥60ml/min/1.73 m2 o una creatinina sierica normale in base all'età/sesso descritta nella tabella seguente:
• Età: da 6 a < 10 anni con una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1 per i maschi e 1 per le femmine
• Età: da 10 a < 13 anni con una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,2 per i maschi e 1,2 per le femmine
• Età: da 13 a < 16 anni con una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,5 per i maschi e 1,4 per le femmine
• Età: ≥ 16 anni con una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,7 per i maschi e 1,4 per le femmine

I valori di soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per stimare il GFR utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza del bambino pubblicati dal CDC.

Completamente recuperato dagli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente chemioterapia, modificatori biologici o radioterapia

Eventuali deficit neurologici devono essere stabili per ≥1 settimana

Il paziente o il genitore/tutore legale deve essere in grado di fornire il consenso informato firmato e l'assenso (come applicabile per i minori)

Criteri di esclusione:

I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

Pazienti che stanno attualmente ricevendo terapie mediche antitumorali o che hanno ricevuto terapie mediche antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (inclusi chemioterapia e agenti molecolari mirati), poiché questi potrebbero interferire con il farmaco in studio

Trattamento con anticorpi monoclonali e/o agenti con emivita prolungata: devono essere trascorse almeno tre emivite dall'ultima dose prima dell'arruolamento

Radioterapia su un tumore bersaglio dello studio entro 1 anno prima dell'arruolamento o qualsiasi radioterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento, in quanto potrebbero interferire con la nostra capacità di valutare la risposta al farmaco in studio

Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti, in quanto potrebbero interferire con il farmaco oggetto dello studio

Malattia instabile o rapidamente progressiva, compresi i pazienti che richiedono glucocorticoidi per il controllo sintomatico di tumori cerebrali o spinali, in quanto ciò rappresenterebbe un rischio elevato di incapacità di soddisfare i requisiti dello studio

Uso di farmaci o alimenti che sono noti potenti inibitori del CYP3A4, inclusi ma non limitati a ketoconazolo, itraconazolo, miconazolo, claritromicina, eritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdina, nefazodone, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo, come ciò interferirebbe con il metabolismo del farmaco oggetto dello studio

Uso di farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir e erba di San Giovanni, in quanto ciò interferirebbe con il metabolismo del farmaco oggetto dello studio

Uso di farmaci che sono substrati del CYP3A4 con indici terapeutici ristretti, inclusi ma non limitati a pimozide, aripiprazolo, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, astemizolo, cisapride, terfenadina e alofantrina, in quanto ciò interferirebbe con il metabolismo del farmaco oggetto dello studio

Aritmie cardiache in corso di grado CTCAE ≥2, fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado o intervallo QTc prolungato (>480 msec), poiché ci si aspetterebbe che i pazienti con queste condizioni abbiano un aumentato rischio di tossicità cardiaca correlata al farmaco in studio

Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

• insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
• angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore al 90% a riposo in aria ambiente
• infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate malattia del fegato, come cirrosi o compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C)

Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di crizotinib (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)

Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Deve essere utilizzata una contraccezione adeguata durante tutto lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, poiché gli effetti di crizotinib su un feto non ancora nato non sono noti. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di crizotinib.

Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile, che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

- Storia di significativa non conformità ai regimi medici che metterebbe a repentaglio la conformità con la terapia in studio

Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo di studio