Fase 2 klinisk studie av crizotinib for barn og voksne med nevrofibromatose type 2 og progressive vestibulære schwannomer (NF110)

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

Pasienter må ha en bekreftet diagnose av neurofibromatosis 2 ved å oppfylle National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller ved påvisning av en forårsakende mutasjon i NF2-genet.

NIH-kriteriene inkluderer tilstedeværelse av:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slektning med NF2 og ENTEN unilateral åttende nervemasse ELLER
• To av følgende: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil bakre subkapsulære linseopasitet.

Manchester-kriteriene inkluderer tilstedeværelse av:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, ELLER Førstegradsslektning med NF2 og ENTEN unilateral åttende nervemasse ELLER - To av følgende: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær linseopasitet ELLER
• Unilateralt vestibulært schwannom OG to av: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opasitet, ELLER
• Flere meningeom (to eller flere) OG unilateral vestibulær schwannom ELLER
• Hvilke som helst to av: schwannom, gliom, nevrofibrom, katarakt.

Pasienter må ha progressiv og målbar sykdom, definert som minst én VS med følgende egenskaper:

• ≥ 0,75 ml (ved volumetrisk analyse) som kan måles nøyaktig ved kontrastforsterket kranial MR-skanning med fine kutt gjennom den indre hørselskanalen (1 mm skiver, ingen hopp)
• MR-bevis på progresjon de siste 18 månedene (definert som ≥20 % årlig økning i volum)

Alder ≥ 6 år på dag 1 av behandlingen.

Forventet levealder over 1 år.

Lansky/Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60

Organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/ μl
• Blodplater ≥ 100 000/ μl
• Total bilirubin innenfor ≤ 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Pasienter må ha en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 ≥60ml/min/1,73 m2 eller et normalt serumkreatinin basert på alder/kjønn beskrevet i tabellen nedenfor:
• Alder: 6 til < 10 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1 for menn og 1 for kvinner
• Alder: 10 til < 13 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,2 for menn og 1,2 for kvinner
• Alder: 13 til < 16 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,5 for menn og 1,4 for kvinner
• Alder: ≥ 16 år med en maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 1,7 for menn og 1,4 for kvinner

Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR ved å bruke data om barnelengde og statur publisert av CDC.

Fullt gjenopprettet etter akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, biologiske modifiseringsmidler eller strålebehandling

Eventuelle nevrologiske mangler må være stabile i ≥1 uke

Pasient eller forelder/verge må kunne gi signert informert samtykke og samtykke (som aktuelt for mindreårige)

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien.

Pasienter som for tiden mottar medisinsk kreftbehandling eller som har mottatt medisinsk kreftbehandling innen 4 uker etter starten av studiemedikamentet (inkludert kjemoterapi og molekylært målrettede midler), da disse kan forstyrre studiemedisinen

Monoklonal antistoffbehandling og/eller midler med forlenget halveringstid: Minst tre halveringstider må ha gått fra siste dose før innrullering

Strålebehandling til en studiemålsvulst innen 1 år før registrering, eller enhver strålebehandling innen 4 uker før registrering, da disse kan forstyrre vår evne til å vurdere respons på studiemedisin

Tidligere behandling med et hvilket som helst forsøkslegemiddel i løpet av de foregående 4 ukene, da de kan forstyrre studiemedisinen

Ustabil eller raskt progressiv sykdom, inkludert pasienter som trenger glukokortikoider for symptomatisk kontroll av hjerne- eller ryggsvulster, da dette vil representere en høy risiko for manglende evne til å overholde studiekravene

Bruk av legemidler eller matvarer som er kjente potente CYP3A4-hemmere, inkludert men ikke begrenset til ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, klaritromycin, erytromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, sakinavir, amprenavir, delavirdin, nefazodon, diltiazem, og grapefruitjuice, som dette ville forstyrre studiemedisinens metabolisme

Bruk av legemidler som er kjente potente CYP3A4-induktorer, inkludert, men ikke begrenset til, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir og johannesurt, da dette ville forstyrre studiemedikamentets metabolisme

Bruk av medikamenter som er CYP3A4-substrater med smale terapeutiske indekser, inkludert men ikke begrenset til pimozid, aripiprazol, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin, astemizol, cisaprid, terfenadin og halofantrin, da dette ville forstyrre studiemedikamentets metabolisme

Pågående hjerterytmeforstyrrelser av CTCAE grad ≥2, ukontrollert atrieflimmer av en hvilken som helst grad eller forlenget QTc-intervall (>480 msek), da pasienter med disse tilstandene forventes å ha økt risiko for hjertetoksisitet relatert til studiemedisinen

Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

• symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV
• ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
• alvorlig svekket lungefunksjon som definert som spirometri og DLCO som er 50 % av normal forutsagt verdi og/eller O2-metning som er 90 % eller mindre i hvile på romluft
• aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner leversykdom, som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C)

Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av crizotinib betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)

Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Adekvat prevensjon må brukes gjennom hele forsøket og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, da effekten av crizotinib på et ufødt foster ikke er kjent. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av crizotinib.

Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er kvinner i fertil alder, som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

Historie om betydelig manglende overholdelse av medisinske regimer som ville sette samsvar med studieterapi i fare

Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde studieprotokollen