BLAST MRD AML-2: PD-1:n esto lisätty standardihoitoon mitattavissa olevan jäännössairauden kohdistamiseksi akuutissa myelooisessa leukemiassa 2 - Satunnaistettu vaihe 2 -tutkimus anti-PD-1-pembrolitsumabista yhdistelmänä atsasitidiinin ja venetoklaxin kanssa Unfi-hoitona etulinjassa Akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Äskettäin diagnosoitu ja patologisesti vahvistettu, aiemmin hoitamaton AML Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti. Luuydinbiopsia tai aspiraatti tai perifeerinen veri, joka on otettu enintään 3 viikkoa ennen suostumuksen allekirjoittamista, ovat sallittuja AML-diagnoosin vahvistamiseksi kelpoisuustarkoituksiin. Aiemmasta myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS) johtuva sekundaarinen AML, kunhan he eivät ole saaneet yli koko MDS-hoitojaksoa hypometyloivalla aineella, ja hoitoon liittyvä (t)-AML ovat myös sallittuja. MDS:ksi, mycoplasma pneumoniaeksi (MPN) tai aplastiseksi anemiaksi määritellyistä aiemmista hematologisista sairauksista johtuva AML on sallittu. Huomautus 1: Potilailla on oltava todisteita luuytimen vaikutuksesta aspiraatiossa tai biopsiassa. Potilaat, joilla on vain ekstramedullaarinen sairaus ja joilla ei ole luuytimen vaikutusta, suljetaan pois. Huomautus 2: On pyrittävä kaikin tavoin saamaan aspiraatti keskusvirtausarviointia varten seulonnassa ja kaikissa myöhemmissä vaadituissa aikapisteissä, mutta tapauksissa, joissa aspiraattia ei voida ottaa talteen - mukaan lukien kuivat koputukset - potilasta ei suljeta pois ja arvioinnit suoritetaan perifeerisessä veressä (PB), joka tulee kerätä joka kerta, kun luuydintä (BM) kerätään. Huomautus 3: Jotkut AML-potilaat vaativat hoidon aloittamista nopeasti diagnoosin jälkeen, ja täyden metafaasin karyotyyppitulosten saaminen joissakin keskuksissa voi kestää 2–3 viikkoa. Jotta tämä ongelma ei estäisi tutkimusten keräämistä tai viivästymästä hoidon aloittamista potilailla, jotka tarvitsevat nopean hoidon aloittamisen, sallimme karyotyyppi- ja/tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -tulosten käytön verinäytteissä. jotka hankittiin enintään 3 viikkoa ennen suostumuksen allekirjoittamista kelpoisuus- ja ositustarkoituksiin. Joka tapauksessa FISH:n tai karyotyypin tulosten tulisi sulkea pois ydinsidostekijän (CBF) poikkeavuuksien esiintyminen satunnaistamisen aikana
• Ikä >= 60 vuotta
• Potilaat, jotka eivät ole oikeutettuja intensiiviseen kemoterapiaan hoitavan lääkärin arvion mukaan tai jotka kieltäytyvät intensiivisestä kemoterapiasta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–3
• Lenalidomidin, erytropoieesia stimuloivien aineiden (ESA:t) ja kasvutekijöiden aikaisempi käyttö on sallittua, jos sitä käytetään aiemman MDS:n hoitoon. AML:n on oltava aiemmin hoitamaton lukuun ottamatta hydroksiureaa tai all-trans-retinoiinihappoa (ATRA) APL:n epäilyn vuoksi, mutta molemmat tulee lopettaa ennen tutkimushoidon aloittamista. Hypometyloivia aineita ei saa käyttää AML-hoidossa. Jos hypometylointiainehoitoa käytettiin aikaisempaan MDS- tai MPN-hoitoon, sen ei pitäisi olla ylittänyt yhtä täyttä sykliä. Huomautus: Yksi annos profylaktista intratekaalista hoitoa on sallittu seulonnan aikana tai ennen sitä, jos lannepunktio tehdään keskushermoston (CNS) osallistumisen poissulkemiseksi
• Hydroksiurea tai leukofereesi ovat sallittuja hyperleukosytoosin sekä ATRA:n hallintaan ennen tutkimushoidon aloittamista. Valkosolujen (WBC) määrän on oltava < 25 x 10^9/l, jotta tutkimushoito voidaan aloittaa venetoklax-etiketin mukaan. Hydroksiureaa ja ATRA:ta voidaan antaa enintään päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Keskiriskin tai huonon riskin AML sekä suotuisa riski National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) mukaan lukuun ottamatta "hyvän riskin" sytogeenistä profiilia (eli kelpoisuuden vuoksi potilaalla ei pitäisi olla t() 8;21), (inv[16] tai t[16;16]) tai t(15;17) täydellä sytogenetiikkalla tai FISH:lla). Selvennys: Sallimme karyotyyppi- ja/tai FISH-tulosten (sekä FLT3-tulosten) käytön veri- tai luuytimenäytteissä, jotka on otettu enintään 3 viikkoa ennen suostumuksen allekirjoittamista kelpoisuus- ja kerrostustarkoituksiin. Haitallinen karyotyyppi voidaan määrittää FISH-tulosten perusteella (esim. kromosomin 7 tai 5 tai 3 tai useamman poikkeavuuden menetys) FISH:ssa käytettyjen spesifisten koettimien perusteella. Jos täyden metafaasin karyotyypin tuloksia ei ole saatavilla ja saatavilla olevat FISH-tulokset eivät viittaa haitalliseen karyotyyppiin ja hoito on aloitettava ennen kuin täydet tulokset ovat saatavilla, potilas voidaan jakaa tuntemattomaan/keskiluokkaiseen NCCN-sytogeneettiseen ryhmään. satunnaistamista varten. FISH:n tai karyotyypin tulosten pitäisi joka tapauksessa osoittaa, että CBF-poikkeavuuksia EI ole satunnaistamisen aikana, koska CBF-poikkeavuuksien esiintyminen on poissulkeva tekijä.

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 60 ml/min potilaalla, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x ULN TAI = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on oltava vakaat antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan, ja heidän on oltava terveitä HIV:n näkökulmasta
  • Potilaalla on oltava havaitsematon HIV-viruskuorma
• Potilaiden, joilla on aiemmin ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma. Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joille on tehty suuri leikkaus, on oltava toipunut riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on sukupuolisesta suuntautumisesta tai munanjohtimien sidonnasta riippumatta nainen, joka täyttää seuraavat kriteerit: 1) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana). Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. HUOMAA: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös kelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ydinsitoutumistekijä (CBF)-AML ja akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL)
• saanut aikaisemman syövän vastaisia ​​monoklonaalisia vasta-aineita (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai ei ole toipunut (parantuminen lähtötilanteeksi tai =< luokka 1) haittatapahtumista (AE), jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa (imatinibin, dasatinibin tai nilotinibin, hydroksiurean tai ATRA:n lisäksi) tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % määritettynä joko sydämen kaikututkimuksella tai moniporttikuvauksella (MUGA)

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syöpähoidosta johtuvista haittavaikutuksista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1), lukuun ottamatta =< asteen 2 neuropatiaa ja hiustenlähtöä

  • HUOMAA: Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon pesu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (=< 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen
• Potilaat, jotka tällä hetkellä osallistuvat ja saavat tutkimushoitoa tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen ja ovat saaneet tutkimushoitoa tai käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta, eivät ole tukikelpoisia
• Aiempi yliherkkyys pembrolitsumabille (MK-3475) tai jollekin sen apuaineelle tai muille tässä tutkimuksessa käytetyille aineille

• Nykyinen systeemisten kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten aineiden käyttö

  • POIKKEUS: Pienet annokset steroideja (esim. < 10 mg prednisonia tai vastaava annos muuta steroidia), joita käytetään ei-hematologisen sairauden (esim. krooninen lisämunuaisen vajaatoiminta), inhaloitavien kortikosteroidien tai paikallisten steroidien hoitoon

• Muu aktiivinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä (muu kuin ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ), joka vaatii hoitoa tai rajoittaa odotetun eloonjäämisen = < 2 vuotta

  • HUOMAA: Jos heillä on aiempi pahanlaatuinen kasvain, he eivät saa saada muuta erityistä hoitoa (muuta kuin hormonihoitoa syövänsä vuoksi).
• Potilas, jolla on tunnettu aktiivinen keskushermostosairaus ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Aivo-selkäydinnesteen (CSF) arviointia ei vaadita tutkimukseen osallistumiseksi, ellei kliinistä epäilyä keskushermoston vaikutuksesta. Kuitenkin, jos CSF-arviointi suoritetaan jostain syystä, aivo-selkäydinnesteessä ei pitäisi olla merkkejä aktiivisesta leukemiasta tutkijan arvion mukaan. Enintään yksi annos profylaktista intratekaalista kemoterapiaa on sallittu ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. metastaaseja, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen protokollahoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen siirto
• Potilas, jolla on anamneesi tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimuksen koko keston ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua , hoitavan tutkijan mielestä
• Potilas, jolla on diagnosoitu immuunipuutos tai joka saa suuriannoksista systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta
• Potilas, jolla on aktiivinen autoimmuunisairaus, paitsi potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja vitiligo, jotka ovat vaatineet systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä käyttäneet). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Potilas, jolla on tiedetty ei-tarttuva keuhkotulehdus, joka vaati steroidien käyttöä, tai ei-tarttuva pneumoniitti
• Potilas, jolla on aktiivinen hallitsematon infektio
• Potilas, jolla on aiemmin ollut aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis)
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska pembrolitsumabi (MK-3475) on humanisoitu vasta-aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin pembrolitsumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan pembrolitsumabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, joilla ei ole luuytimen vaikutusta (eli potilaat, joilla on vain ekstramedullaarinen sairaus)
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hypometylointiainehoitoa (HMA) useamman kuin yhden täyden syklin aiemman MDS:n hoidossa. Potilas ei saa olla saanut HMA-hoitoa AML:n hoitoon

• Potilaat, jotka saivat elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta

  • HUOMAA: Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja
• Potilaat, joilla on aktiivinen hemolyyttinen anemia ja jotka tarvitsevat immunosuppressiivista hoitoa tai muuta lääkehoitoa. Potilaita, joilla on positiivinen Coombs-testi, mutta joilla ei ole todisteita hemolyysistä, EI suljeta pois osallistumisesta