BLAST MRD AML-2: 급성 골수성 백혈병에서 측정 가능한 잔류 질환을 표적으로 삼기 위해 표준 요법에 PD-1 차단 추가 2 - 부적합 환자의 최일선 요법으로 항 PD-1 펨브롤리주맙과 아자시티딘 및 베네토클락스 병용의 무작위 2상 연구 급성 골수성 백혈병

포함 기준:

• 세계보건기구(WHO) 기준에 따라 새로 진단되고 병리학적으로 확인되었으며 이전에 치료되지 않은 AML. 적격성을 위해 AML 진단을 확인하기 위한 목적으로 동의서에 서명하기 최대 3주 전에 채취한 골수 생검 또는 흡인 또는 말초 혈액이 허용됩니다. 이전 골수이형성 증후군(MDS)에서 발생하는 이차 AML은 MDS에 대한 저메틸화제 치료를 전체 주기 이상 받지 않은 한 및 치료 관련 (t)-AML도 허용됩니다. MDS, 마이코플라스마 폐렴(MPN) 또는 재생불량성 빈혈로 정의되는 선행 혈액학적 장애에서 발생한 AML은 허용됩니다. 참고 1: 환자는 흡인 또는 생검에서 골수 침범의 증거가 있어야 합니다. 골수 외 질환만 있고 골수 침범이 없는 환자는 제외됩니다. 참고 2: 스크리닝 및 이후의 모든 필수 시점에서 중심 흐름 평가를 위해 흡인을 얻기 위해 모든 노력을 기울여야 하지만, 마른 탭을 포함하여 흡인을 수집할 수 없는 경우 환자가 제외되지 않고 평가가 수행됩니다. 골수(BM)를 수집할 때마다 수집해야 하는 말초 혈액(PB). 참고 3: 일부 AML 환자는 진단 후 신속하게 치료를 시작해야 하며 일부 센터에서 전체 중기 핵형 결과는 결과가 나오기까지 2-3주가 걸릴 수 있습니다. 이 문제가 연구 획득에 장애가 되거나 빠른 치료 시작이 필요한 환자의 치료 시작이 지연되는 것을 방지하기 위해 혈액 또는 골수 샘플에서 핵형 및/또는 형광 in situ 하이브리드화(FISH) 결과를 사용할 수 있습니다. 적격성 및 계층화 목적을 위해 동의서에 서명하기 최대 3주 전에 얻은 것입니다. 어쨌든, FISH 또는 핵형의 결과는 무작위화 시간까지 코어 결합 인자(CBF) 이상의 존재를 배제해야 합니다.
• 나이 >= 60세
• 치료 의사의 평가에 따라 집중 화학 요법에 적합하지 않거나 집중 화학 요법을 거부하는 환자
• 0-3의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태
• 레날리도마이드, 적혈구 생성 촉진제(ESA) 및 성장 인자의 사전 사용은 이전 MDS를 치료하는 데 사용되는 경우 허용됩니다. AML은 APL이 의심되는 경우 수산화요소 또는 ATRA(all-trans retinoic acid)를 제외하고 이전에 치료를 받은 적이 없어야 하지만 둘 다 연구 요법을 시작하기 전에 중단해야 합니다. 저메틸화제는 AML 요법에 사용되는 것이 허용되지 않습니다. 저메틸화제 요법이 이전 MDS 또는 MPN 요법에 사용된 경우 전체 주기를 초과하지 않아야 합니다. 참고: 중추신경계(CNS) 침범을 배제하기 위해 요추 천자를 수행하는 경우 스크리닝 중 또는 스크리닝 전에 예방적 척수강내 요법의 1회 용량이 허용됩니다.
• Hydroxyurea 또는 leukopheresis는 연구 요법을 시작하기 전에 ATRA뿐만 아니라 hyperleukocytosis의 관리를 위해 허용됩니다. 베네토클락스 라벨에 따라 연구 요법을 시작하려면 백혈구(WBC) 수치가 25 x 10^9/L 미만이어야 합니다. 수산화요소 및 ATRA는 연구 치료 시작 최대 1일 전에 투여할 수 있습니다.
• 중간 위험 또는 저위험 AML 및 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)/ELN(European LeukemiaNet)에 의한 유리한 위험. 8;21), (inv[16] 또는 t[16;16]), 또는 전체 세포 유전학 또는 FISH에 의한 t(15;17)). 설명: 적격성 및 계층화를 위해 동의서에 서명하기 최대 3주 전에 얻은 혈액 또는 골수 샘플에 대한 핵형 및/또는 FISH 결과(및 FLT3 결과)의 사용을 허용합니다. 불리한 핵형은 FISH에 사용된 특정 프로브를 기반으로 FISH 결과(예: 염색체 7 또는 5 또는 3개 이상의 이상 소실)를 기반으로 결정될 수 있습니다. 전체 중기 핵형 결과가 없고 이용 가능한 FISH 결과가 불리한 핵형을 시사하지 않고 전체 결과가 나오기 전에 치료를 시작할 필요가 있는 경우, 환자는 알려지지 않은/중간 NCCN 세포유전학적 그룹으로 계층화될 수 있습니다. 무작위화 목적으로. 어쨌든 FISH 또는 핵형의 결과는 CBF 이상의 존재가 배제 요인이기 때문에 무작위화 시점까지 CBF 이상이 존재하지 않는다는 것을 보여주어야 합니다.

• 크레아티닌 =< 1.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) >= 크레아티닌 수치가 > 1.5 x 기관 ULN인 환자의 경우 60mL/분

  • 크레아티닌 청소율(CrCl)은 기관 표준에 따라 계산해야 합니다.
  • 사구체 여과율(GFR)은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있습니다.
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN 또는 직접 빌리루빈 =< 총 빌리루빈 수치가 > 1.5 x ULN인 환자의 경우 ULN
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루타민-옥살로아세트산 전이효소[SGOT]) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3 x ULN 또는 =< 5 x ULN(간 전이 환자의 경우)

• 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 환자는 다음 자격 요건을 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.

  • 항레트로바이러스 요법이 안정적이어야 하며 HIV 관점에서 건강해야 합니다.
  • 환자는 검출할 수 없는 HIV 바이러스 부하를 가지고 있어야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우 HCV 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다. 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, 필요한 경우 억제 요법으로 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다.
• 대수술을 받은 환자는 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절히 회복해야 합니다.
• 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 투여를 받기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다. 가임 여성은 성적 취향 또는 난관 결찰술을 받았는지 여부에 관계없이 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다. 또는 2) 최소 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니어야 합니다(즉, 지난 연속 24개월 동안 월경이 있었던 경우). 가임 여성 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 적절한 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 시작하여 연구 요법의 마지막 용량 후 120일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 환자가 선호하는 피임법이라면 금욕이 허용됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 법적 대리인(LAR) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자도 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 핵심 결합 인자(CBF)-AML 및 급성 전골수성 백혈병(APL) 환자
• 연구 등록 전 4주 이내에 이전에 항암 단클론 항체(mAb)를 받았거나 4주보다 일찍 투여된 제제로 인해 부작용(AE)으로부터 회복되지 않았습니다(기준선으로 정의된 회복 또는 =< 1등급).
• 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제를 사용한 선행 요법
• 연구에 참여하기 전 4주 이내에(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 화학 요법, 표적 소분자 요법(imatinib, dasatinib 또는 nilotinib, hydroxyurea 또는 ATRA 제외) 또는 방사선 요법을 받은 환자
• 심초음파 또는 MUGA(Multi-gated Acquisition)에 의해 결정된 좌심실 박출률 < 50%

• =< 등급 2 신경병증 및 탈모증을 제외하고 이전 항암 요법으로 인해 AE로부터 회복되지 않은 환자(즉, 잔류 독성 > 등급 1을 가짐)

  • 참고: 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며 방사선 폐렴이 없었어야 합니다. 비중추신경계(CNS) 질환에 대한 완화 방사선(=< 2주 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
• 현재 연구 요법에 참여하여 치료를 받고 있는 환자 또는 임상시험 물질 연구에 참여하여 연구 치료를 받았거나 첫 치료 투여 후 4주 이내에 임상시험 기기를 사용한 환자는 자격이 없습니다.
• 펨브롤리주맙(MK-3475) 또는 그 부형제 또는 본 연구에 사용된 기타 제제에 대한 과민증 병력

• 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 현재 사용

  • 예외: 비혈액학적 의학적 상태(예: 만성 부신 기능 부전)의 치료에 사용되는 저용량의 스테로이드(예: < 10mg의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 스테로이드) 흡입용 코르티코스테로이드 또는 국소 스테로이드는 허용됩니다.

• 치료가 필요하거나 예상 생존 기간을 =< 2년으로 제한하는 기타 활동성 원발성 악성 종양(비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내암 제외)

  • 참고: 이전의 악성 병력이 있는 경우 다른 특정 치료(암에 대한 호르몬 요법 제외)를 받고 있지 않아야 합니다.
• 연구 등록 전에 알려진 활동성 CNS 질환 및/또는 암종성 수막염이 있는 환자. CNS 침범에 대한 임상적 의심이 없는 한 연구에 등록하기 위해 뇌척수액(CSF) 평가가 필요하지 않습니다. 그러나 어떤 이유로든 CSF 평가를 수행하는 경우 조사자의 판단에 따라 CSF에서 활동성 백혈병의 증거가 없어야 합니다. 연구 등록 전에 최대 1회 용량의 예방적 척수강내 화학요법이 허용됩니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고(프로토콜 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상을 통해 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴) 새롭거나 확대된 뇌의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 프로토콜 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았습니다. 이 예외는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 수막염을 포함하지 않습니다.
• 이전에 동종 이식을 받은 환자
• 임상시험 결과를 혼동시키거나, 임상시험 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 과거력 또는 현재 증거가 있는 환자 , 치료 조사자의 의견에 따라
• 면역결핍 진단을 받았거나 첫 치료 시작 전 7일 이내에 고용량의 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 갑상선 기능 저하증 및 백반증 환자를 제외한 활동성 자가면역 질환이 있는 환자. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 스테로이드 사용이 필요한 비감염성 폐렴의 병력이 있거나 현재 비감염성 폐렴의 병력이 있는 환자
• 조절되지 않는 활동성 감염 환자
• 활동성 결핵(Bacillus tuberculosis) 병력이 있는 환자
• 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자
• 임신부는 펨브롤리주맙(MK-3475)이 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 인간화 항체이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 펨브롤리주맙으로 치료를 받는 경우 이차적으로 수유 영아에게 이상 반응이 발생할 가능성은 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 펨브롤리주맙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 골수 침범이 없는 환자(즉, 골수 외 질환만 있는 환자)
• 이전 MDS 치료에서 1회 이상의 전체 주기 동안 사전 저메틸화제(HMA) 요법을 받은 환자. 환자는 AML 치료를 위해 HMA 요법을 받은 적이 없어야 합니다.

• 계획된 연구 요법 시작 후 30일 이내에 생백신을 접종받은 환자

  • 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
• 면역억제요법 또는 기타 약물치료가 필요한 활동성 용혈성 빈혈 환자. Coombs 테스트 양성이지만 용혈의 증거가 없는 환자도 참여에서 제외되지 않습니다.