BLAST MRD AML-2: blokkade van PD-1 toegevoegd aan standaardtherapie om meetbare restziekte bij acute myeloïde leukemie aan te pakken 2- Een gerandomiseerde fase 2-studie van anti-PD-1 pembrolizumab in combinatie met azacitidine en venetoclax als eerstelijnstherapie bij ongeschikte patiënten Met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerde en pathologisch bevestigde, niet eerder behandelde AML zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Beenmergbiopsie, aspiraat of perifeer bloed dat is verkregen tot 3 weken voordat de toestemming is ondertekend, is toegestaan ​​om de AML-diagnose te bevestigen om in aanmerking te komen. Secundaire AML die voortvloeit uit een eerder myelodysplastisch syndroom (MDS), zolang ze niet meer dan de volledige cyclus van hypomethyleringsmiddeltherapie voor MDS hebben gekregen, en therapiegerelateerde (t)-AML zijn ook toegestaan. AML die voortkomt uit eerdere antecedent hematologische aandoeningen gedefinieerd als MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) of aplastische anemie zijn toegestaan. Opmerking 1: Patiënten moeten bewijs hebben van betrokkenheid van het beenmerg bij aspiraat of biopsie. Patiënten met alleen extramedullaire ziekte en zonder betrokkenheid van het beenmerg worden uitgesloten. Opmerking 2: Alles moet in het werk worden gesteld om een ​​aspiraat te krijgen voor centrale flow-beoordeling bij de screening en alle daaropvolgende vereiste tijdstippen, maar in gevallen waarin een aspiraat niet kan worden verzameld, inclusief droogtappen, wordt de patiënt niet uitgesloten en worden er beoordelingen uitgevoerd. op perifeer bloed (PB) dat moet worden afgenomen telkens wanneer het beenmerg (BM) wordt afgenomen. Opmerking 3: Bij sommige patiënten met AML moet de behandeling snel na de diagnose worden gestart, en in sommige centra kan het 2-3 weken duren voordat de resultaten van het volledige metafase-karyotype zijn bereikt. Om te voorkomen dat dit probleem een ​​belemmering vormt voor studietoename of om vertragingen bij het starten van de therapie te veroorzaken bij patiënten die een snelle start van de therapie nodig hebben, staan ​​we het gebruik toe van karyotype en/of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) resultaten op monsters van bloed of merg die tot 3 weken voor ondertekening van de toestemming zijn verkregen met het oog op geschiktheid en stratificatie. In elk geval zouden resultaten van FISH of karyotype de aanwezigheid van core-binding factor (CBF)-afwijkingen op het moment van randomisatie moeten uitsluiten
• Leeftijd >= 60 jaar
• Patiënten die volgens het oordeel van de behandelend arts niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie of die intensieve chemotherapie weigeren
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-3
• Voorafgaand gebruik van lenalidomide, erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) en groeifactoren is toegestaan ​​indien gebruikt om eerdere MDS te behandelen. AML moet eerder onbehandeld zijn, behalve hydroxyurea of ​​all-trans-retinoïnezuur (ATRA) voor verdenking van APL, maar beide moeten worden stopgezet voordat de studietherapie wordt gestart. Hypomethylerende middelen mogen niet zijn gebruikt voor AML-therapie. Als therapie met hypomethyleringsmiddelen is gebruikt voor eerdere MDS- of MPN-therapie, mag deze niet langer zijn dan één volledige cyclus. Opmerking: Eén dosis profylactische intrathecale therapie is toegestaan ​​tijdens of voor screening als een lumbaalpunctie wordt uitgevoerd om betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) uit te sluiten
• Hydroxyurea of ​​leukoferese zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hyperleukocytose, evenals ATRA, vóór aanvang van de studietherapie. Het aantal witte bloedcellen (WBC) moet < 25 x 10^9/L zijn om te beginnen met de onderzoekstherapie volgens het venetoclax-label. Hydroxyurea en ATRA kunnen tot één dag voor aanvang van de studiebehandeling worden toegediend
• AML met gemiddeld of laag risico, evenals gunstig risico volgens het National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN), met uitzondering van het cytogene profiel met een "goed risico" (d.w.z. om in aanmerking te komen moet de patiënt de aanwezigheid van t( 8;21), (inv[16] of t[16;16]), of t(15;17) door volledige cytogenetica of FISH). Verduidelijking: We staan ​​het gebruik van karyotype- en/of FISH-resultaten (evenals FLT3-resultaten) toe op bloed- of beenmergmonsters die zijn verkregen tot 3 weken voordat de toestemming werd ondertekend met het oog op geschiktheid en stratificatie. Ongunstig karyotype kan worden bepaald op basis van FISH-resultaten (bijv. verlies van chromosoom 7 of 5 of 3 of meer afwijkingen) op basis van de specifieke sondes die in de FISH worden gebruikt. Als de resultaten van het volledige metafase-karyotype niet beschikbaar zijn en de beschikbare FISH-resultaten geen ongunstig karyotype suggereren, en het nodig is om de behandeling te starten voordat de volledige resultaten beschikbaar zijn, kan de patiënt worden gestratificeerd in de onbekende/intermediaire NCCN-cytogenetische groep voor randomisatiedoeleinden. In elk geval moeten resultaten van FISH of karyotype aantonen dat CBF-afwijkingen NIET aanwezig zijn op het moment van randomisatie, aangezien de aanwezigheid van CBF-afwijkingen een uitsluitingsfactor is

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN OF =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief
  • Patiënten moeten een niet-detecteerbare hiv-virale lading hebben
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben. Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan, moeten voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of het feit of ze tubaligatie heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Mannelijke patiënten die een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. OPMERKING: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie van de patiënt is
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met core binding factor (CBF)-AML en acute promyelocytische leukemie (APL)
• Eerder anti-kanker monoklonale antilichamen (mAb) ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksregistratie of niet zijn hersteld (herstel gedefinieerd als baseline of =< graad 1) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
• Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen (afgezien van imatinib, dasatinib of nilotinib, hydroxyurea of ​​ATRA) of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Linkerventrikel-ejectiefractie < 50% zoals bepaald door echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA)

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben) met uitzondering van =< graad 2 neuropathie en alopecia

  • OPMERKING: deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)
• Patiënten die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie krijgen of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en studietherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling komen niet in aanmerking
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor pembrolizumab (MK-3475) of een van de hulpstoffen of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt

• Huidig ​​​​gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva

  • UITZONDERING: Lage doses steroïden (bijv. <10 mg prednison of equivalente dosis van andere steroïden), gebruikt voor de behandeling van niet-hematologische medische aandoeningen (bijv. chronische bijnierinsufficiëntie), inhalatiecorticosteroïden of lokale steroïden zijn toegestaan

• Andere actieve primaire maligniteiten (anders dan niet-melanomateuze huidkanker of carcinoma in situ van de cervix) waarvoor behandeling nodig is of die de verwachte overleving beperken tot =< 2 jaar

  • OPMERKING: als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteiten, mogen ze geen andere specifieke behandeling krijgen (anders dan hormonale therapie voor hun kanker).
• Patiënt met bekende actieve CZS-aandoening en/of carcinomateuze meningitis vóór deelname aan het onderzoek. Beoordeling van de cerebrospinale vloeistof (CSF) is niet vereist om deel te nemen aan het onderzoek, tenzij er een klinische verdenking bestaat op CZS-betrokkenheid. Als CSF-beoordeling om welke reden dan ook wordt uitgevoerd, zou er volgens het oordeel van de onderzoeker geen bewijs moeten zijn van actieve leukemie in het CSF. Tot één dosis profylactische intrathecale chemotherapie is toegestaan ​​voorafgaand aan de studie-inschrijving. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van protocolbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de protocolbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Patiënten die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan
• Patiënt met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Patiënt met een diagnose van immunodeficiëntie of die een hoge dosis systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling
• Patiënt met een actieve auto-immuunziekte behalve patiënten met hypothyreoïdie en vitiligo die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig hadden (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Patiënt met een bekende voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor het gebruik van steroïden of huidige niet-infectieuze pneumonitis nodig was
• Patiënt met actieve ongecontroleerde infectie
• Patiënt met een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab (MK-3475) een gehumaniseerd antilichaam is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pembrolizumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten zonder betrokkenheid van het beenmerg (d.w.z. patiënten met alleen extramedullaire ziekte)
• Patiënten die eerder behandeld zijn met een hypomethylerend middel (HMA) gedurende meer dan één volledige cyclus in behandeling voor eerder MDS. De patiënt mag geen HMA-therapie hebben gekregen voor de behandeling van AML

• Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin hebben gekregen

  • OPMERKING: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Patiënten met actieve hemolytische anemie die immunosuppressieve therapie of een andere farmacologische behandeling nodig hebben. Patiënten die een positieve Coombs-test hebben, maar geen aanwijzingen voor hemolyse, worden NIET uitgesloten van deelname