BLAST MRD AML-2: Bloqueio de PD-1 adicionado à terapia padrão para direcionar a doença residual mensurável na leucemia mielóide aguda 2 - um estudo randomizado de fase 2 do anti-PD-1 pembrolizumabe em combinação com azacitidina e venetoclax como terapia de primeira linha em pacientes inaptos Com Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

• LMA recentemente diagnosticada e confirmada patologicamente, não tratada anteriormente, conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS). Biópsia de medula óssea, aspirado ou sangue periférico obtidos até 3 semanas antes da assinatura do consentimento são permitidos para fins de confirmação do diagnóstico de LMA para fins de elegibilidade. LMA secundária decorrente de síndrome mielodisplásica (SMD) anterior, desde que não tenham recebido mais do que um ciclo completo de terapia com agente hipometilante para MDS, e (t)-AML relacionada à terapia também são permitidos. LMA decorrente de distúrbios hematológicos antecedentes definidos como MDS, micoplasma pneumoniae (MPN) ou anemia aplástica são permitidos. Nota 1: Os pacientes devem apresentar evidências de envolvimento da medula óssea no aspirado ou na biópsia. Serão excluídos os pacientes com doença apenas extramedular e sem envolvimento da medula óssea. Nota 2: Todo esforço deve ser feito para obter um aspirado para avaliação de fluxo central na triagem e em todos os pontos subsequentes necessários, mas nos casos em que um aspirado não pode ser coletado - incluindo torneiras secas - o paciente não será excluído e as avaliações serão realizadas no sangue periférico (SP) que deve ser coletado sempre que houver coleta de medula óssea (MO). Nota 3: Alguns pacientes com LMA requerem o início da terapia rapidamente após o diagnóstico, e os resultados completos do cariótipo metafásico em alguns centros podem levar de 2 a 3 semanas para serem obtidos. Para evitar que esse problema seja um impedimento para a inclusão no estudo ou cause atrasos no início da terapia em pacientes que precisam de início rápido da terapia, permitimos o uso de resultados de cariótipo e/ou hibridização in situ fluorescente (FISH) em amostras de sangue ou medula que foram obtidos até 3 semanas antes da assinatura do consentimento para fins de elegibilidade e estratificação. Em qualquer caso, os resultados de FISH ou cariótipo devem excluir a presença de anormalidades no fator de ligação ao núcleo (CBF) no momento da randomização
• Idade >= 60 anos
• Pacientes inelegíveis para quimioterapia intensiva de acordo com a avaliação do médico assistente ou que recusam quimioterapia intensiva
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-3
• O uso prévio de lenalidomida, agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs) e fatores de crescimento é permitido se usado para tratar MDS anterior. AML não deve ser tratada anteriormente, exceto para hidroxiureia ou ácido all-trans retinóico (ATRA) para suspeita de APL, mas ambos devem ser descontinuados antes do início da terapia do estudo. Agentes hipometilantes não podem ser usados ​​para terapia de LMA. Se a terapia com agente hipometilante foi usada para terapia anterior de MDS ou MPN, ela não deve ter excedido um ciclo completo. Nota: Uma dose de terapia intratecal profilática é permitida durante ou antes da triagem se uma punção lombar for realizada para descartar o envolvimento do sistema nervoso central (SNC)
• Hidroxiuréia ou leucoférese são permitidos para o manejo da hiperleucocitose, bem como ATRA, antes do início da terapia em estudo. A contagem de glóbulos brancos (WBC) deve ser < 25 x 10^9/L para iniciar a terapia do estudo de acordo com o rótulo de venetoclax. Hidroxiureia e ATRA podem ser administrados até um dia antes do início do tratamento do estudo
• LMA de risco intermediário ou risco baixo, bem como risco favorável pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN), com exceção do perfil citogênico de "bom risco" (ou seja, para elegibilidade, o paciente não deve ter a presença de t( 8;21), (inv[16] ou t[16;16]), ou t(15;17) por citogenética completa ou FISH). Esclarecimento: permitimos o uso de resultados de cariótipo e/ou FISH (bem como resultados de FLT3) em amostras de sangue ou medula que foram obtidas até 3 semanas antes da assinatura do consentimento para fins de elegibilidade e estratificação. O cariótipo adverso pode ser determinado com base nos resultados da FISH (por exemplo, perda do cromossomo 7 ou 5 ou 3 ou mais anormalidades) com base nas sondas específicas usadas na FISH. Se os resultados do cariótipo metafásico completo não estiverem disponíveis e os resultados FISH disponíveis não sugerirem um cariótipo adverso, e houver a necessidade de iniciar a terapia antes que esses resultados completos estejam disponíveis, o paciente pode ser estratificado no grupo citogenético NCCN desconhecido/intermediário para fins de randomização. Em qualquer caso, os resultados de FISH ou cariótipo devem mostrar que as anormalidades do CBF NÃO estão presentes no momento da randomização, pois a presença de anormalidades do CBF é um fator de exclusão

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) >= 60 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
  • A taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN OU = < 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Os pacientes devem ter uma carga viral de HIV indetectável
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Os pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Uma mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente de sua orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Os pacientes do sexo masculino que têm uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. NOTA: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida do paciente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes com fator de ligação central (CBF)-AML e leucemia promielocítica aguda (APL)
• Recebeu anticorpos monoclonais anti-câncer (mAb) anteriores dentro de 4 semanas antes do registro no estudo ou não se recuperou (recuperação definida como linha de base ou =< grau 1) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas (além de imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe, hidroxiureia ou ATRA) ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% conforme determinado por ecocardiograma ou aquisição multi-gated (MUGA)

• Pacientes que não se recuperaram de EAs devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1), com exceção de =< grau 2 neuropatia e alopecia

  • NOTA: Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Os pacientes atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento são inelegíveis
• Histórico de hipersensibilidade ao pembrolizumabe (MK-3475) ou a qualquer um de seus excipientes, ou a outros agentes usados ​​neste estudo

• Uso atual de corticosteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores

  • EXCEÇÃO: baixas doses de esteróides (por exemplo, < 10 mg de prednisona ou dose equivalente de outro esteróide), usadas para tratamento de condição médica não hematológica (por exemplo, insuficiência adrenal crônica), corticosteróides inalados ou esteróides tópicos são permitidos

• Outra malignidade primária ativa (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero) que requer tratamento ou limita a sobrevida esperada para = < 2 anos

  • NOTA: Se houver histórico de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico (além da terapia hormonal para o câncer)
• Paciente com doença do SNC ativa conhecida e/ou meningite carcinomatosa antes da inclusão no estudo. A avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) não é necessária para inclusão no estudo, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC. No entanto, se a avaliação do LCR for realizada por qualquer motivo, não deve haver evidência de leucemia ativa no LCR de acordo com o julgamento do investigador. Até uma dose de quimioterapia intratecal profilática é permitida antes da inscrição no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento de protocolo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do protocolo de tratamento. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Pacientes que receberam transplante alogênico prévio
• Paciente com histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito por toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Paciente com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo altas doses de terapia sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento
• Paciente com doença autoimune ativa, exceto pacientes com hipotireoidismo e vitiligo que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Paciente com história conhecida de pneumonite não infecciosa que exigiu o uso de esteróides ou pneumonite não infecciosa atual
• Paciente com infecção ativa não controlada
• Paciente com história conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe (MK-3475) é um anticorpo humanizado com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes sem envolvimento da medula óssea (ou seja, aqueles com apenas doença extramedular)
• Pacientes que receberam terapia prévia com agente hipometilante (HMA) por mais de um ciclo completo em tratamento para SMD prévia. O paciente não deve ter recebido terapia de HMA para tratamento de LMA

• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Pacientes com anemia hemolítica ativa que requerem terapia imunossupressora ou outro tratamento farmacológico. Pacientes com teste de Coombs positivo, mas sem evidência de hemólise NÃO são excluídos da participação