BLAST MRD AML-2 : Blocage de PD-1 ajouté au traitement standard pour cibler la maladie résiduelle mesurable dans la leucémie myéloïde aiguë Avec la leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• LAM nouvellement diagnostiquée et confirmée pathologiquement, non traitée auparavant, telle que définie par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La biopsie de la moelle osseuse, ou le sang aspiré ou périphérique qui a été obtenu jusqu'à 3 semaines avant la signature du consentement est autorisé à des fins de confirmation du diagnostic de LMA à des fins d'éligibilité. La LAM secondaire résultant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) antérieur, tant qu'ils n'ont pas reçu plus d'un cycle complet de traitement par agent hypométhylant pour le SMD, et la (t)-LAM liée au traitement sont également autorisées. La LMA résultant de troubles hématologiques antérieurs définis comme un SMD, un mycoplasme pneumoniae (MPN) ou une anémie aplasique est autorisée. Remarque 1 : Les patients doivent présenter des signes d'atteinte de la moelle osseuse lors de l'aspiration ou de la biopsie. Les patients présentant uniquement une maladie extramédullaire et aucune atteinte de la moelle osseuse seront exclus. Remarque 2 : Tous les efforts doivent être faits pour obtenir une aspiration pour l'évaluation du débit central lors du dépistage et à tous les points de temps requis ultérieurs, mais dans les cas où une aspiration ne peut pas être collectée, y compris les robinets secs, le patient ne sera pas exclu et des évaluations seront effectuées. sur le sang périphérique (PB) qui doit être prélevé à chaque prélèvement de moelle osseuse (BM). Remarque 3 : Certains patients atteints de LAM nécessitent l'initiation du traitement rapidement après le diagnostic, et les résultats du caryotype en métaphase complète dans certains centres peuvent prendre 2 à 3 semaines. Pour éviter que ce problème ne soit un obstacle à l'inscription à l'étude ou ne retarde l'initiation du traitement chez les patients qui ont besoin d'une initiation rapide du traitement, nous autorisons l'utilisation des résultats du caryotype et/ou de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur des échantillons de sang ou de moelle osseuse. qui ont été obtenus jusqu'à 3 semaines avant la signature du consentement à des fins d'éligibilité et de stratification. Dans tous les cas, les résultats de FISH ou du caryotype doivent exclure la présence d'anomalies du facteur de liaison au noyau (CBF) au moment de la randomisation
• Âge >= 60 ans
• Patients qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive selon l'évaluation du médecin traitant ou qui refusent une chimiothérapie intensive
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 3
• L'utilisation antérieure de lénalidomide, d'agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) et de facteurs de croissance est autorisée si elle est utilisée pour traiter un SMD antérieur. L'AML doit être non traitée auparavant, à l'exception de l'hydroxyurée ou de l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) en cas de suspicion d'APL, mais les deux doivent être interrompus avant le début du traitement à l'étude. Les agents hypométhylants ne sont pas autorisés à avoir été utilisés pour le traitement de la LAM. Si un traitement par agent hypométhylant a été utilisé pour un traitement MDS ou MPN antérieur, il ne devrait pas avoir dépassé un cycle complet. Remarque : Une dose de traitement intrathécal prophylactique est autorisée pendant ou avant le dépistage si une ponction lombaire est effectuée pour exclure une atteinte du système nerveux central (SNC)
• L'hydroxyurée ou la leucophérèse sont autorisées pour la prise en charge de l'hyperleucocytose, ainsi que de l'ATRA, avant le début du traitement à l'étude. Le nombre de globules blancs (GB) doit être < 25 x 10^9/L pour commencer le traitement à l'étude selon l'étiquette du vénétoclax. L'hydroxyurée et l'ATRA peuvent être administrés jusqu'à un jour avant le début du traitement à l'étude
• AML à risque intermédiaire ou à faible risque ainsi qu'un risque favorable selon le National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) à l'exception du profil cytogénique "à bon risque" (c'est-à-dire que pour être éligible, le patient ne doit pas être en présence de t( 8;21), (inv[16] ou t[16;16]), ou t(15;17) par cytogénétique complète ou FISH). Clarification : Nous autorisons l'utilisation des résultats du caryotype et/ou FISH (ainsi que des résultats FLT3) sur des échantillons de sang ou de moelle qui ont été obtenus jusqu'à 3 semaines avant la signature du consentement à des fins d'éligibilité et de stratification. Le caryotype défavorable peut être déterminé sur la base des résultats FISH (par exemple, perte d'anomalies du chromosome 7 ou 5 ou 3 ou plus) en fonction des sondes spécifiques utilisées dans le FISH. Si les résultats du caryotype en métaphase complète ne sont pas disponibles et que les résultats FISH disponibles ne suggèrent pas un caryotype défavorable, et qu'il est nécessaire d'initier un traitement avant que ces résultats complets ne soient disponibles, le patient peut alors être stratifié dans le groupe cytogénétique NCCN inconnu/intermédiaire. à des fins de randomisation. Dans tous les cas, les résultats du FISH ou du caryotype doivent montrer que les anomalies du CBF ne sont PAS présentes au moment de la randomisation car la présence d'anomalies du CBF est un facteur d'exclusion.

• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) >= 60 mL/min pour le patient avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnel

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
  • Le débit de filtration glomérulaire (GFR) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN OU bilirubine directe =< LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN OU = < 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH
  • Les patients doivent avoir une charge virale VIH indétectable
• Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin qui ont une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. REMARQUE : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du patient.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de facteur de liaison central (CBF)-AML et de leucémie promyélocytaire aiguë (APL)
• A reçu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ou n'a pas récupéré (récupération définie comme ligne de base ou = < grade 1) d'événements indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Patients ayant subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules (en dehors de l'imatinib, du dasatinib ou du nilotinib, de l'hydroxyurée ou de l'ATRA) ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, déterminée par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtres (MUGA)

• Patients qui n'ont pas récupéré d'EI en raison d'un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de =< grade 2 neuropathie et alopécie

  • REMARQUE : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• Les patients participant actuellement et recevant un traitement à l'étude ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental et ayant reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ne sont pas éligibles
• Antécédents d'hypersensibilité au pembrolizumab (MK-3475) ou à l'un de ses excipients, ou à d'autres agents utilisés dans cette étude

• Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques ou d'agents immunosuppresseurs

  • EXCEPTION : de faibles doses de stéroïdes (par exemple, < 10 mg de prednisone ou une dose équivalente d'un autre stéroïde), utilisés pour le traitement d'une affection médicale non hématologique (par exemple, une insuffisance surrénalienne chronique), des corticostéroïdes inhalés ou des stéroïdes topiques sont autorisés

• Autre tumeur maligne primitive active (autre que cancer de la peau non mélanomateux ou carcinome in situ du col de l'utérus) nécessitant un traitement ou limitant la survie attendue à =< 2 ans

  • REMARQUE : S'il y a des antécédents de malignité, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique (autre qu'une hormonothérapie pour leur cancer)
• Patient avec une maladie active connue du SNC et/ou une méningite carcinomateuse avant l'inscription à l'étude. L'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) n'est pas nécessaire pour s'inscrire à l'étude, sauf en cas de suspicion clinique d'atteinte du SNC. Cependant, si l'évaluation du LCR est effectuée pour une raison quelconque, il ne devrait y avoir aucune preuve de leucémie active dans le LCR selon le jugement de l'investigateur. Jusqu'à une dose de chimiothérapie intrathécale prophylactique est autorisée avant l'inscription à l'étude. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose de traitement du protocole et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le protocole de traitement. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Patients ayant déjà reçu une allogreffe
• Patient ayant des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant
• Patient avec un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique à forte dose ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de traitement
• Patient atteint d'une maladie auto-immune active, à l'exception des patients atteints d'hypothyroïdie et de vitiligo qui ont nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Patient ayant des antécédents connus de pneumonie non infectieuse nécessitant l'utilisation de stéroïdes ou de pneumonie non infectieuse en cours
• Patient avec une infection active non contrôlée
• Patient ayant des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab (MK-3475) est un anticorps humanisé avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par pembrolizumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Patients sans atteinte de la moelle osseuse (c'est-à-dire ceux qui n'ont qu'une maladie extramédullaire)
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par un agent hypométhylant (HMA) pendant plus d'un cycle complet dans le traitement d'un SMD antérieur. Le patient ne doit pas avoir reçu de thérapie HMA pour le traitement de la LAM

• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude

  • REMARQUE : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Patients atteints d'anémie hémolytique active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou un autre traitement pharmacologique. Les patients qui ont un test de Coombs positif mais aucun signe d'hémolyse ne sont PAS exclus de la participation