BLAST MRD AML-2: Blockad av PD-1 tillagd till standardterapi för att inrikta sig på mätbar kvarstående sjukdom vid akut myeloid leukemi 2 - En randomiserad fas 2-studie av anti-PD-1 Pembrolizumab i kombination med azacitidin och venetoclax som frontlinjebehandling vid olämplig behandling Med Akut Myeloid Leukemi

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserad och patologiskt bekräftad, tidigare obehandlad AML enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier. Benmärgsbiopsi, eller aspirat eller perifert blod som erhölls upp till 3 veckor innan samtycke undertecknades är tillåtna i syfte att bekräfta AML-diagnos för kvalificeringssyften. Sekundär AML som härrör från tidigare myelodysplastiskt syndrom (MDS), så länge som de inte har fått mer än full cykel av hypometylerande medelsterapi för MDS, och terapirelaterad (t)-AML är också tillåtna. AML som härrör från tidigare förekommande hematologiska störningar definierade som MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) eller aplastisk anemi är tillåtna. Not 1: Patienter måste ha bevis för benmärgspåverkan vid aspiration eller biopsi. Patienter med endast extramedullär sjukdom och ingen benmärgspåverkan kommer att exkluderas. Anmärkning 2: Alla ansträngningar bör göras för att få en aspirat för central flödesbedömning vid screening och alla efterföljande erforderliga tidpunkter, men i de fall ett aspirat inte kan samlas in - inklusive torra kranar - kommer patienten inte att uteslutas och bedömningar kommer att utföras på perifert blod (PB) som ska samlas upp varje gång som benmärg (BM) samlas in. Note 3: Vissa patienter med AML kräver att behandlingen påbörjas snabbt efter diagnos, och resultat av full metafaskaryotyp i vissa centra kan ta 2-3 veckor innan resultatet blir resultatet. För att undvika att detta problem utgör ett hinder för att samla in studier eller orsaka förseningar i initiering av terapi hos patienter som behöver snabb initiering av terapi, tillåter vi användning av resultat av karyotyp och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) på prover från blod eller märg som erhölls upp till 3 veckor före undertecknandet av samtycke för kvalificering och stratifiering. I vilket fall som helst bör resultat från FISH eller karyotyp utesluta förekomst av avvikelser i kärnbindningsfaktorn (CBF) vid tidpunkten för randomisering
• Ålder >= 60 år
• Patienter som inte är berättigade till intensiv kemoterapi enligt behandlande läkares bedömning eller som vägrar intensiv kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-3
• Tidigare användning av lenalidomid, erytropoes-stimulerande medel (ESA) och tillväxtfaktorer är tillåtna om de används för att behandla tidigare MDS. AML måste vara obehandlat tidigare förutom hydroxiurea eller all-trans retinsyra (ATRA) vid misstanke om APL, men båda ska avbrytas innan studiebehandlingen påbörjas. Hypometylerande medel får inte ha använts för AML-behandling. Om behandling med hypometylerande medel använts för tidigare MDS- eller MPN-behandling, bör den inte ha överskridit en hel cykel. Obs: En dos profylaktisk intratekal behandling är tillåten under eller före screening om en lumbalpunktion utförs för att utesluta inblandning i centrala nervsystemet (CNS)
• Hydroxyurea eller leukoferes är tillåtna för hantering av hyperleukocytos, såväl som ATRA, innan studieterapi påbörjas. Antalet vita blodkroppar (WBC) måste vara < 25 x 10^9/L för att påbörja studieterapi enligt venetoclax-etikett. Hydroxyurea och ATRA kan administreras upp till en dag före start av studiebehandling
• AML med medelrisk eller låg risk samt gynnsam risk av National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) med undantag för cytogenprofilen med "god risk" (dvs. för berättigande bör patienten sakna närvaron av t( 8;21), (inv[16] eller t[16;16]), eller t(15;17) genom full cytogenetik eller FISH). Förtydligande: Vi tillåter användning av karyotyp- och/eller FISH-resultat (såväl som FLT3-resultat) på prover från blod eller märg som erhölls upp till 3 veckor innan samtycke undertecknades för kvalificering och stratifiering. Negativ karyotyp kan bestämmas baserat på FISH-resultat (t.ex. förlust av kromosom 7 eller 5 eller 3 eller fler avvikelser) baserat på de specifika sonderna som används i FISH. Om resultat av full metafas karyotyp inte är tillgängliga och de tillgängliga FISH-resultaten inte tyder på en negativ karyotyp, och det finns ett behov av att initiera terapi innan dessa fullständiga resultat är tillgängliga, kan patienten stratifieras i den okända/mellanliggande NCCN cytogenetiska gruppen i randomiseringssyfte. I vilket fall som helst bör resultat från FISH eller karyotyp visa att CBF-avvikelser INTE är närvarande vid tidpunkten för randomisering eftersom närvaron av CBF-avvikelser är en uteslutningsfaktor

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
  • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN för patienter med levermetastaser

• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv
  • Patienter måste ha en odetekterbar HIV-virusmängd
• Patienter med en känd historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd. För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter som har genomgått en större operation måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. En kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter som har en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. OBS: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter med kärnbindningsfaktor (CBF)-AML och akut promyelocytisk leukemi (APL)
• Fick tidigare anti-cancer monoklonala antikroppar (mAb) inom 4 veckor före studieregistrering eller har inte återhämtat sig (återhämtning definierad som baslinje eller =< grad 1) från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel
• Patienter som har genomgått kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler (bortsett från imatinib, dasatinib eller nilotinib, hydroxiurea eller ATRA), eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 %, bestämt med antingen ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA)

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för =< grad 2 neuropati och alopeci

  • OBS: Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Patienter som för närvarande deltar och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos är inte berättigade
• Tidigare överkänslighet mot pembrolizumab (MK-3475) eller något av dess hjälpämnen, eller andra medel som används i denna studie

• Nuvarande användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva medel

  • UNDANTAG: Låga doser av steroider (t.ex. < 10 mg prednison eller motsvarande dos av annan steroid), som används för behandling av icke-hematologiska medicinska tillstånd (t.ex. kronisk binjurebarksvikt), inhalerade kortikosteroider eller topikala steroider är tillåtna

• Annan aktiv primär malignitet (annat än icke-melanomatös hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen) som kräver behandling eller begränsar förväntad överlevnad till =< 2 år

  • OBS: Om det finns en historia av tidigare malignitet, får de inte få annan specifik behandling (annat än hormonell behandling för sin cancer)
• Patient med känd aktiv CNS-sjukdom och/eller karcinomatös meningit före studieregistrering. Bedömning av cerebrospinalvätskan (CSF) krävs inte för att delta i studien om det inte finns klinisk misstanke om CNS-inblandning. Men om CSF-bedömning utförs av någon anledning, bör det inte finnas några tecken på aktiv leukemi i CSF enligt utredarens bedömning. Upp till en dos av profylaktisk intratekal kemoterapi är tillåten före studieregistrering. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av protokollbehandling och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före protokollbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Patienter som tidigare fått allogen transplantation
• Patient med en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Patient med diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling med hög dos eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första behandlingen
• Patient med aktiv autoimmun sjukdom förutom patienter med hypotyreos och vitiligo som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Patient med en känd historia av icke-infektiös pneumonit som krävde användning av steroider eller aktuell icke-infektiös pneumonit
• Patient med aktiv okontrollerad infektion
• Patient med en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pembrolizumab (MK-3475) är en humaniserad antikropp med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med pembrolizumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter utan benmärgspåverkan (d.v.s. de med endast extramedullär sjukdom)
• Patienter som tidigare fått behandling med hypometylerande medel (HMA) under mer än en hel cykel i behandling för tidigare MDS. Patienten får inte ha fått HMA-behandling för behandling av AML

• Patienter som fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin

  • OBS: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Patienter med aktiv hemolytisk anemi som kräver immunsuppressiv terapi eller annan farmakologisk behandling. Patienter som har ett positivt Coombs-test men inga tecken på hemolys utesluts INTE från deltagande