BLAST MRD AML-2: Blokáda PD-1 přidána ke standardní terapii k cílenému měřitelnému reziduálnímu onemocnění u akutní myeloidní leukémie 2 – Randomizovaná studie fáze 2 anti-PD-1 pembrolizumabu v kombinaci s azacitidinem a venetoklaxem u nezpůsobilých pacientů v první linii S akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaná a patologicky potvrzená, dříve neléčená AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO). Biopsie kostní dřeně nebo aspirát nebo periferní krev, které byly získány až 3 týdny před podpisem souhlasu, jsou povoleny pro účely potvrzení diagnózy AML pro účely způsobilosti. Sekundární AML vycházející z předchozího myelodysplastického syndromu (MDS), pokud nedostávali více než celý cyklus léčby MDS hypometylačními látkami, a související (t)-AML jsou také povoleny. AML vznikající z předchozích hematologických poruch definovaných jako MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) nebo aplastická anémie jsou povoleny. Poznámka 1: Pacienti musí mít důkaz o postižení kostní dřeně na aspirátu nebo biopsii. Pacienti s pouze extramedulárním onemocněním a bez postižení kostní dřeně budou vyloučeni. Poznámka 2: Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k získání aspirátu pro centrální hodnocení průtoku při screeningu a ve všech následujících požadovaných časových bodech, ale v případech, kdy nelze aspirát odebrat – včetně suchých kohoutků – nebude pacient vyloučen a bude provedeno hodnocení na periferní krvi (PB), která by měla být odebrána při každém odběru kostní dřeně (BM). Poznámka 3: Někteří pacienti s AML vyžadují zahájení terapie rychle po diagnóze a výsledky úplného metafázového karyotypu v některých centrech mohou trvat 2–3 týdny. Abychom se vyhnuli tomu, že tento problém bude překážkou při narůstání studie nebo způsobí zpoždění v zahájení terapie u pacientů, kteří potřebují rychlé zahájení terapie, umožňujeme použití výsledků karyotypu a/nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) na vzorcích z krve nebo kostní dřeně. které byly získány do 3 týdnů před podpisem souhlasu pro účely způsobilosti a stratifikace. V každém případě by výsledky z FISH nebo karyotypu měly vyloučit přítomnost abnormalit core-binding factor (CBF) v době randomizace
• Věk >= 60 let
• Pacienti, kteří podle posouzení ošetřujícího lékaře nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii nebo odmítají intenzivní chemoterapii
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• Předchozí použití lenalidomidu, látek stimulujících erytropoézu (ESA) a růstových faktorů je povoleno, pokud jsou použity k léčbě předchozího MDS. AML musí být dříve neléčena s výjimkou hydroxyurey nebo kyseliny all-trans retinové (ATRA) pro podezření na APL, ale obě by měly být přerušeny před zahájením studijní terapie. Pro terapii AML není povoleno používat hypometylační činidla. Pokud byla pro předchozí terapii MDS nebo MPN použita léčba hypometylačními látkami, neměla by přesáhnout jeden celý cyklus. Poznámka: Jedna dávka profylaktické intratekální terapie je povolena během nebo před screeningem, pokud je provedena lumbální punkce k vyloučení postižení centrálního nervového systému (CNS)
• Hydroxymočovina nebo leukoferéza jsou povoleny k léčbě hyperleukocytózy, stejně jako ATRA, před zahájením studijní terapie. Počet bílých krvinek (WBC) musí být < 25 x 10^9/l, aby mohla být zahájena studovaná terapie na štítku venetoklaxu. Hydroxymočovina a ATRA mohou být podávány až jeden den před zahájením studijní léčby
• AML se středním nebo nízkým rizikem, stejně jako příznivé riziko podle National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) s výjimkou cytogenního profilu „dobré riziko“ (tj. pro způsobilost by pacient neměl mít přítomnost t( 8;21), (inv[16] nebo t[16;16]), nebo t(15;17) plnou cytogenetikou nebo FISH). Vyjasnění: Povolujeme použití karyotypu a/nebo výsledků FISH (stejně jako výsledky FLT3) na vzorcích z krve nebo kostní dřeně, které byly získány do 3 týdnů před podpisem souhlasu pro účely způsobilosti a stratifikace. Nepříznivý karyotyp může být určen na základě výsledků FISH (např. ztráta chromozomu 7 nebo 5 nebo 3 nebo více abnormalit) na základě specifických sond používaných v FISH. Nejsou-li k dispozici výsledky karyotypu plné metafáze a dostupné výsledky FISH nenaznačují nepříznivý karyotyp a je třeba zahájit léčbu dříve, než budou k dispozici úplné výsledky, lze pacienta rozdělit do neznámé/střední cytogenetické skupiny NCCN pro účely randomizace. V každém případě by výsledky z FISH nebo karyotypu měly ukázat, že abnormality CBF NEJSOU přítomny v době randomizace, protože přítomnost abnormalit CBF je vylučujícím faktorem

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
  • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo CrCl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN NEBO =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Pacienti musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HIV
• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, se musí před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Pacienti mužského pohlaví, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. POZNÁMKA: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jádrovým vazebným faktorem (CBF)-AML a akutní promyelocytární leukémií (APL)
• Obdrželi předchozí protirakovinné monoklonální protilátky (mAb) během 4 týdnů před registrací studie nebo se nezotavily (zotavení definované jako výchozí hodnota nebo =< stupeň 1) z nežádoucích účinků (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látkou
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami (kromě imatinibu, dasatinibu nebo nilotinibu, hydroxyurey nebo ATRA) nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie
• Ejekční frakce levé komory < 50 %, jak je stanoveno echokardiogramem nebo vícenásobnou akvizicí (MUGA)

• Pacienti, kteří se neuzdravili z AE v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou neuropatie a alopecie =< stupně 2

  • POZNÁMKA: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
• Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie zkoumané látky a dostali studovanou terapii nebo používali hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby, nejsou způsobilí.
• Anamnéza přecitlivělosti na pembrolizumab (MK-3475) nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku nebo jiné látky použité v této studii

• Současné užívání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv

  • VÝJIMKA: Jsou povoleny nízké dávky steroidů (např. < 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného steroidu), používané k léčbě nehematologického zdravotního stavu (např. chronická adrenální insuficience), inhalační kortikosteroidy nebo topické steroidy

• Jiná aktivní primární malignita (jiná než nemelanomatózní rakovina kůže nebo karcinom in situ děložního čípku) vyžadující léčbu nebo omezující očekávané přežití na =< 2 roky

  • POZNÁMKA: Pokud mají v anamnéze předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (jinou než hormonální léčbu rakoviny)
• Pacient se známým aktivním onemocněním CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou před zařazením do studie. Hodnocení mozkomíšního moku (CSF) se pro zařazení do studie nevyžaduje, pokud neexistuje klinické podezření na postižení CNS. Pokud se však z jakéhokoli důvodu provádí hodnocení CSF, neměl by být podle úsudku zkoušejícího žádný důkaz aktivní leukémie v CSF. Před zařazením do studie je povolena až jedna dávka profylaktické intratekální chemoterapie. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou protokolární léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před protokolární léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci
• Pacient s anamnézou nebo současným důkazem jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Pacient s diagnózou imunodeficience nebo léčený vysokými dávkami systémových steroidů nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou léčby
• Pacient s aktivním autoimunitním onemocněním s výjimkou pacientů s hypotyreózou a vitiligem, kteří v posledních 2 letech vyžadovali systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Pacient se známou anamnézou neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala použití steroidů, nebo současná neinfekční pneumonitida
• Pacient s aktivní nekontrolovanou infekcí
• Pacient se známou anamnézou aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab (MK-3475) je humanizovaná protilátka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti bez postižení kostní dřeně (tj. pacienti s pouze extramedulárním onemocněním)
• Pacienti, kteří dostávali předchozí terapii hypomethylačním činidlem (HMA) po více než jeden úplný cyklus léčby předchozího MDS. Pacient nesmí podstoupit terapii HMA pro léčbu AML

• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Pacienti s aktivní hemolytickou anémií vyžadující imunosupresivní léčbu nebo jinou farmakologickou léčbu. Pacienti, kteří mají pozitivní Coombsův test, ale bez známek hemolýzy, NEJSOU vyloučeni z účasti