BLAST MRD AML-2: Blokkering av PD-1 lagt til standardterapi for å målrette målbar restsykdom ved akutt myeloid leukemi 2 - En randomisert fase 2-studie av anti-PD-1 Pembrolizumab i kombinasjon med azacitidin og venetoklaks som frontlinjebehandling i uegnet behandling Med akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Nydiagnostisert og patologisk bekreftet, tidligere ubehandlet AML som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier. Benmargsbiopsi, eller aspirat eller perifert blod som ble innhentet opptil 3 uker før signering av samtykke er tillatt for å bekrefte AML-diagnose for kvalifiseringsformål. Sekundær AML som oppstår fra tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS), så lenge de ikke har mottatt mer enn full syklus av hypometylerende middelbehandling for MDS, og terapirelatert (t)-AML er også tillatt. AML som oppstår fra tidligere forutgående hematologiske lidelser definert som MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) eller aplastisk anemi er tillatt. Merknad 1: Pasienter må ha bevis for benmargspåvirkning ved aspirasjon eller biopsi. Pasienter med kun ekstramedullær sykdom og ingen benmargspåvirkning vil bli ekskludert. Merknad 2: Alt bør gjøres for å få et aspirat for sentral strømningsvurdering ved screening og alle påfølgende nødvendige tidspunkter, men i tilfeller der et aspirat ikke kan samles - inkludert tørre kraner - vil pasienten ikke bli ekskludert og vurderinger vil bli utført på perifert blod (PB) som skal samles inn hver gang benmargen (BM) samles. Merknad 3: Noen pasienter med AML krever initiering av behandling raskt etter diagnose, og full metafase karyotype resultater i noen sentre kan ta 2-3 uker før resultatet blir resultatet. For å unngå at dette problemet er en hindring for å samle til studier eller forårsake forsinkelser i initiering av behandling hos pasienter som trenger rask initiering av terapi, tillater vi bruk av karyotype og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) resultater på prøver fra blod eller marg som ble innhentet inntil 3 uker før signering av samtykke med henblikk på kvalifisering og stratifisering. I alle fall bør resultater fra FISH eller karyotype utelukke tilstedeværelse av kjernebindingsfaktor (CBF) abnormiteter ved tidspunktet for randomisering
• Alder >= 60 år
• Pasienter som ikke er kvalifisert for intensiv kjemoterapi i henhold til behandlende leges vurdering eller som nekter intensiv kjemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-3
• Tidligere bruk av lenalidomid, erytropoese-stimulerende midler (ESA) og vekstfaktorer er tillatt hvis det brukes til å behandle tidligere MDS. AML må være ubehandlet tidligere med unntak av hydroksyurea eller all-trans retinsyre (ATRA) ved mistanke om APL, men begge bør seponeres før oppstart av studieterapi. Hypometylerende midler er ikke tillatt brukt til AML-behandling. Hvis behandling med hypometylerende midler ble brukt til tidligere MDS- eller MPN-behandling, bør den ikke ha overskredet én hel syklus. Merk: Én dose profylaktisk intratekal terapi er tillatt under eller før screening hvis en lumbalpunksjon utføres for å utelukke involvering av sentralnervesystemet (CNS)
• Hydroxyurea eller leukoferese er tillatt for behandling av hyperleukocytose, så vel som ATRA, før oppstart av studieterapi. Antall hvite blodlegemer (WBC) må være < 25 x 10^9/L for å starte på studieterapi per venetoclax-etikett. Hydroxyurea og ATRA kan administreres opptil én dag før start av studiebehandling
• Middels risiko eller lav risiko AML samt gunstig risiko av National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) med unntak av "god risiko" cytogen profil (dvs. for kvalifisering bør pasienten mangle tilstedeværelsen av t( 8;21), (inv[16] eller t[16;16]), eller t(15;17) ved full cytogenetikk eller FISH). Presisering: Vi tillater bruk av karyotype- og/eller FISH-resultater (så vel som FLT3-resultater) på prøver fra blod eller marg som ble innhentet opptil 3 uker før signering av samtykke med henblikk på kvalifisering og stratifisering. Uønsket karyotype kan bestemmes basert på FISH-resultater (f.eks. tap av kromosom 7 eller 5 eller 3 eller flere abnormiteter) basert på de spesifikke probene som brukes i FISH. Hvis resultater av full metafase karyotype ikke er tilgjengelig og de tilgjengelige FISH-resultatene ikke antyder en uønsket karyotype, og det er behov for å starte terapi før disse fullstendige resultatene er tilgjengelige, kan pasienten stratifiseres i den ukjente/mellomliggende NCCN cytogenetiske gruppen for randomiseringsformål. I alle fall bør resultater fra FISH eller karyotype vise at CBF-avvik IKKE er tilstede ved randomiseringstidspunktet, da tilstedeværelsen av CBF-avvik er en eksklusjonsfaktor

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv
  • Pasienter må ha en uoppdagbar HIV-virusmengde
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 24 påfølgende månedene). Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Mannlige pasienter som har en kvinnelig partner i fertil alder, må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, med start med den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. MERK: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjernebindingsfaktor (CBF)-AML og akutt promyelocytisk leukemi (APL)
• Fikk tidligere anti-kreft monoklonale antistoffer (mAb) innen 4 uker før studieregistrering eller har ikke kommet seg (gjenoppretting definert som baseline eller =< grad 1) fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
• Pasienter som har hatt kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler (bortsett fra imatinib, dasatinib eller nilotinib, hydroksyurea eller ATRA), eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % bestemt av enten ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA)

• Pasienter som ikke har kommet seg etter AE på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av =< grad 2 nevropati og alopecia

  • MERK: Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom
• Pasienter som for øyeblikket deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen er ikke kvalifiserte
• Anamnese med overfølsomhet overfor pembrolizumab (MK-3475) eller noen av dets hjelpestoffer, eller andre midler brukt i denne studien

• Nåværende bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive midler

  • UNNTAK: Lave doser av steroider (f.eks. < 10 mg prednison eller tilsvarende dose av andre steroider), brukt til behandling av ikke-hematologisk medisinsk tilstand (f.eks. kronisk binyrebarksvikt), inhalerte kortikosteroider eller topikale steroider er tillatt

• Annen aktiv primær malignitet (annet enn ikke-melanomatøs hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen) som krever behandling eller begrenser forventet overlevelse til =< 2 år

  • MERK: Hvis det er en historie med tidligere malignitet, må de ikke motta annen spesifikk behandling (annet enn hormonbehandling for kreften deres)
• Pasient med kjent aktiv CNS-sykdom og/eller karsinomatøs meningitt før studieregistrering. Vurdering av cerebrospinalvæsken (CSF) er ikke nødvendig for å delta i studien med mindre det er klinisk mistanke om CNS-involvering. Imidlertid, hvis CSF-vurdering utføres av en eller annen grunn, bør det ikke være bevis for aktiv leukemi i CSF, i henhold til etterforskerens vurdering. Inntil én dose profylaktisk intratekal kjemoterapi er tillatt før studieregistrering. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av protokollbehandling og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før protokollbehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Pasienter som tidligere har fått allogen transplantasjon
• Pasient med en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Pasient med en diagnose av immunsvikt eller som mottar høydose systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av behandlingen
• Pasient med aktiv autoimmun sykdom bortsett fra pasienter med hypotyreose og vitiligo som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Pasient med en kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde bruk av steroider eller nåværende ikke-infeksiøs pneumonitt
• Pasient med aktiv ukontrollert infeksjon
• Pasient med en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab (MK-3475) er humanisert antistoff med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med pembrolizumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter uten benmargspåvirkning (dvs. de med bare ekstramedullær sykdom)
• Pasienter som tidligere har fått behandling med hypometylerende middel (HMA) i mer enn én hel syklus i behandling for tidligere MDS. Pasienten skal ikke ha mottatt HMA-behandling for behandling av AML

• Pasienter som mottok en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi

  • MERK: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Pasienter med aktiv hemolytisk anemi som krever immunsuppressiv behandling eller annen farmakologisk behandling. Pasienter som har en positiv Coombs-test, men ingen tegn på hemolyse, er IKKE ekskludert fra deltakelse