BLAST MRD AML-2: blocco del PD-1 aggiunto alla terapia standard per mirare alla malattia residua misurabile nella leucemia mieloide acuta 2- Uno studio randomizzato di fase 2 sull'anti-PD-1 Pembrolizumab in combinazione con azacitidina e Venetoclax come terapia di prima linea in pazienti non idonei Con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• LMA di nuova diagnosi e patologicamente confermata, non trattata in precedenza, come definito dai criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). La biopsia del midollo osseo, l'aspirato o il sangue periferico ottenuti fino a 3 settimane prima della firma del consenso sono consentiti ai fini della conferma della diagnosi di AML ai fini dell'idoneità. LMA secondaria derivante da precedente sindrome mielodisplastica (MDS), a condizione che non abbiano ricevuto più di un ciclo completo di terapia con agenti ipometilanti per MDS e sono consentite anche (t)-AML correlate alla terapia. Sono ammesse le AML derivanti da precedenti patologie ematologiche antecedenti definite come SMD, Mycoplasma pneumoniae (MPN) o anemia aplastica. Nota 1: i pazienti devono avere evidenza di coinvolgimento del midollo osseo su aspirato o biopsia. Saranno esclusi i pazienti con solo malattia extramidollare e nessun coinvolgimento del midollo osseo. Nota 2: dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere un aspirato per la valutazione del flusso centrale allo screening e tutti i successivi punti temporali richiesti, ma nei casi in cui non è possibile raccogliere un aspirato, compresi i rubinetti asciutti, il paziente non sarà escluso e le valutazioni saranno eseguite sul sangue periferico (PB) che dovrebbe essere raccolto ogni volta che viene prelevato il midollo osseo (BM). Nota 3: alcuni pazienti con AML richiedono l'inizio della terapia subito dopo la diagnosi e in alcuni centri possono essere necessarie 2-3 settimane per ottenere risultati completi del cariotipo in metafase. Per evitare che questo problema sia un impedimento all'accantonamento allo studio o causi ritardi nell'inizio della terapia in pazienti che necessitano di un rapido inizio della terapia, consentiamo l'uso dei risultati del cariotipo e/o dell'ibridazione in situ fluorescente (FISH) su campioni di sangue o midollo ottenuti fino a 3 settimane prima della firma del consenso ai fini dell'ammissibilità e della stratificazione. In ogni caso, i risultati della FISH o del cariotipo devono escludere la presenza di anomalie del core-binding factor (CBF) al momento della randomizzazione
• Età >= 60 anni
• Pazienti non idonei alla chemioterapia intensiva secondo la valutazione del medico curante o che rifiutano la chemioterapia intensiva
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-3
• L'uso precedente di lenalidomide, agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) e fattori di crescita è consentito se utilizzato per trattare MDS precedenti. La LMA non deve essere trattata in precedenza, ad eccezione dell'idrossiurea o dell'acido all-trans retinoico (ATRA) in caso di sospetta LMA, ma entrambi devono essere interrotti prima dell'inizio della terapia in studio. Gli agenti ipometilanti non possono essere stati utilizzati per la terapia AML. Se la terapia con agente ipometilante è stata utilizzata per una precedente terapia MDS o MPN, allora non dovrebbe aver superato un ciclo completo. Nota: una dose di terapia intratecale profilattica è consentita durante o prima dello screening se viene eseguita una puntura lombare per escludere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC)
• L'idrossiurea o la leucoferesi sono consentite per la gestione dell'iperleucocitosi, così come l'ATRA, prima dell'inizio della terapia in studio. La conta dei globuli bianchi (WBC) deve essere <25 x 10^9/L per iniziare la terapia in studio secondo l'etichetta venetoclax. L'idrossiurea e l'ATRA possono essere somministrati fino a un giorno prima dell'inizio del trattamento in studio
• Leucemia mieloide acuta a rischio intermedio o scarso, nonché rischio favorevole da National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) con l'eccezione del profilo citogenico "a buon rischio" (ovvero, per l'idoneità il paziente deve non avere la presenza di t( 8;21), (inv[16] o t[16;16]), o t(15;17) mediante citogenetica completa o FISH). Chiarimento: Consentiamo l'uso dei risultati del cariotipo e/o della FISH (così come dei risultati FLT3) su campioni di sangue o midollo ottenuti fino a 3 settimane prima della firma del consenso ai fini dell'idoneità e della stratificazione. Il cariotipo avverso può essere determinato in base ai risultati della FISH (ad es. perdita del cromosoma 7 o 5 o 3 o più anomalie) in base alle sonde specifiche utilizzate nella FISH. Se i risultati del cariotipo metafasico completo non sono disponibili e i risultati FISH disponibili non suggeriscono un cariotipo avverso, ed è necessario iniziare la terapia prima che siano disponibili quei risultati completi, allora il paziente può essere stratificato nel gruppo citogenetico NCCN sconosciuto/intermedio ai fini della randomizzazione. In ogni caso, i risultati della FISH o del cariotipo dovrebbero mostrare che le anomalie del CBF NON sono presenti al momento della randomizzazione poiché la presenza di anomalie del CBF è un fattore di esclusione

• Creatinina =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) >= 60 mL/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
  • La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o del CrCl
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta =< ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN O = < 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • I pazienti devono avere una carica virale HIV non rilevabile
• I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile. Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti sottoposti a chirurgia maggiore devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile che hanno una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. NOTA: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti con core binding factor (CBF)-AML e leucemia promielocitica acuta (APL)
• Ricevuti precedenti anticorpi monoclonali antitumorali (mAb) entro 4 settimane prima della registrazione allo studio o non si sono ripresi (recupero definito come basale o =<grado 1) da eventi avversi (AE) dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole (a parte imatinib, dasatinib o nilotinib, idrossiurea o ATRA) o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% determinata mediante ecocardiogramma o acquisizione multi-gate (MUGA)

• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione di =< neuropatia e alopecia di grado 2

  • NOTA: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)
• I pazienti che attualmente partecipano e ricevono la terapia dello studio o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia dello studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento non sono idonei
• Storia di ipersensibilità a pembrolizumab (MK-3475) o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o ad altri agenti utilizzati in questo studio

• Uso corrente di corticosteroidi sistemici o agenti immunosoppressori

  • ECCEZIONE: sono consentite basse dosi di steroidi (ad es., < 10 mg di prednisone o dose equivalente di altri steroidi), utilizzate per il trattamento di condizioni mediche non ematologiche (ad es., insufficienza surrenalica cronica), corticosteroidi per via inalatoria o steroidi topici

• Altri tumori maligni primitivi attivi (diversi dal cancro della pelle non melanomatoso o dal carcinoma in situ della cervice) che richiedono un trattamento o che limitano la sopravvivenza attesa a =<2 anni

  • NOTA: se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (diversi dalla terapia ormonale per il loro cancro)
• Pazienti con malattia attiva nota del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa prima dell'arruolamento nello studio. La valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) non è richiesta per iscriversi allo studio a meno che non vi sia sospetto clinico di coinvolgimento del SNC. Tuttavia, se la valutazione del LCR viene eseguita per qualsiasi motivo, non dovrebbero esserci prove di leucemia attiva nel LCR secondo il giudizio dello sperimentatore. È consentita fino a una dose di chemioterapia intratecale profilattica prima dell'arruolamento nello studio. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento del protocollo e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento del protocollo. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico
• Paziente con una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare , ad avviso del ricercatore curante
• Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o sottoposti a terapia steroidea sistemica ad alte dosi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento
• Pazienti con malattia autoimmune attiva ad eccezione dei pazienti con ipotiroidismo e vitiligine che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Paziente con una storia nota di polmonite non infettiva che ha richiesto l'uso di steroidi o polmonite non infettiva in atto
• Paziente con infezione attiva non controllata
• Paziente con una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab (MK-3475) è un anticorpo umanizzato con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (cioè quelli con solo malattia extramidollare)
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con agente ipometilante (HMA) per più di un ciclo completo di trattamento per una precedente MDS. Il paziente non deve aver ricevuto terapia HMA per il trattamento della leucemia mieloide acuta

• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • NOTA: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Pazienti con anemia emolitica attiva che richiedono terapia immunosoppressiva o altro trattamento farmacologico. I pazienti che hanno un test di Coombs positivo ma nessuna evidenza di emolisi NON sono esclusi dalla partecipazione