BLAST MRD AML-2: Blokade af PD-1 tilføjet til standardterapi for at målrette målbar restsygdom ved akut myeloid leukæmi 2 - Et randomiseret fase 2-studie af anti-PD-1 Pembrolizumab i kombination med azacitidin og venetoclax som frontlinjebehandling i uegnet behandling Med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret og patologisk bekræftet, tidligere ubehandlet AML som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier. Knoglemarvsbiopsi eller aspirat eller perifert blod, der blev opnået op til 3 uger før underskrivelse af samtykke, er tilladt med det formål at bekræfte AML-diagnose af berettigelseshensyn. Sekundær AML, der stammer fra tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS), så længe de ikke har modtaget mere end fuld cyklus af hypomethyleringsmiddelbehandling for MDS, og terapirelateret (t)-AML er også tilladt. AML, der stammer fra tidligere forudgående hæmatologiske lidelser defineret som MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) eller aplastisk anæmi er tilladt. Note 1: Patienter skal have bevis for knoglemarvsinvolvering ved aspiration eller biopsi. Patienter med kun ekstramedullær sygdom og ingen knoglemarvspåvirkning vil blive udelukket. Note 2: Der bør gøres alt for at få et aspirat til central flowvurdering ved screening og alle efterfølgende påkrævede tidspunkter, men i tilfælde hvor et aspirat ikke kan indsamles - inklusive tørre haner - vil patienten ikke blive udelukket, og vurderinger vil blive udført på perifert blod (PB), som skal opsamles hver gang, der opsamles knoglemarv (BM). Note 3: Nogle patienter med AML kræver påbegyndelse af behandling hurtigt efter diagnosen, og fulde metafasekaryotyperesultater i nogle centre kan tage 2-3 uger før resultatet. For at undgå, at dette problem er en hindring for tilløb til undersøgelse eller for at forårsage forsinkelser i initiering af behandling hos patienter, der har brug for hurtig initiering af terapi, tillader vi brug af karyotype og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) resultater på prøver fra blod eller marv der blev opnået op til 3 uger før underskrivelse af samtykke med henblik på berettigelse og stratificering. Under alle omstændigheder bør resultater fra FISH eller karyotype udelukke tilstedeværelsen af ​​core-binding factor (CBF) abnormiteter på tidspunktet for randomisering
• Alder >= 60 år
• Patienter, der ikke er berettigede til intensiv kemoterapi i henhold til behandlende læges vurdering, eller som nægter intensiv kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-3
• Tidligere brug af lenalidomid, erythropoiesis-stimulerende midler (ESA'er) og vækstfaktorer er tilladt, hvis de bruges til at behandle tidligere MDS. AML skal være tidligere ubehandlet med undtagelse af hydroxyurinstof eller all-trans retinsyre (ATRA) ved mistanke om APL, men begge skal seponeres før påbegyndelse af studieterapi. Hypomethylerende midler må ikke have været brugt til AML-behandling. Hvis behandling med hypomethylerende middel blev brugt til tidligere MDS- eller MPN-behandling, burde den ikke have overskredet én fuld cyklus. Bemærk: Én dosis profylaktisk intratekal terapi er tilladt under eller før screening, hvis der udføres en lumbalpunktur for at udelukke involvering af centralnervesystemet (CNS)
• Hydroxyurea eller leukoferese er tilladt til behandling af hyperleukocytose, såvel som ATRA, før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Antallet af hvide blodlegemer (WBC) skal være < 25 x 10^9/L for at starte på studieterapi pr. venetoclax-mærket. Hydroxyurea og ATRA kan administreres op til en dag før start af undersøgelsesbehandling
• Mellem-risiko eller ringe risiko AML samt gunstig risiko af National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) med undtagelse af "god-risiko" cytogen profil (dvs. for berettigelse bør patienten mangle tilstedeværelsen af ​​t( 8;21), (inv[16] eller t[16;16]), eller t(15;17) ved fuld cytogenetik eller FISH). Præcisering: Vi tillader brug af karyotype- og/eller FISH-resultater (såvel som FLT3-resultater) på prøver fra blod eller marv, der blev opnået op til 3 uger før underskrivelse af samtykke med henblik på berettigelse og stratificering. Uønsket karyotype kan bestemmes baseret på FISH-resultater (f.eks. tab af kromosom 7 eller 5 eller 3 eller flere abnormiteter) baseret på de specifikke prober, der anvendes i FISH. Hvis resultater af fuld metafase karyotype ikke er tilgængelige, og de tilgængelige FISH-resultater ikke tyder på en uønsket karyotype, og der er behov for at påbegynde behandling, før disse fulde resultater er tilgængelige, kan patienten stratificeres i den ukendte/mellemliggende NCCN cytogenetiske gruppe til randomiseringsformål. Under alle omstændigheder bør resultater fra FISH eller karyotype vise, at CBF-abnormiteter IKKE er til stede på tidspunktet for randomisering, da tilstedeværelsen af ​​CBF-abnormiteter er en eksklusionsfaktor

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN ELLER =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • Patienter skal have en uopdagelig HIV-virusmængde
• Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter, der har gennemgået en større operation, skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden behandlingen påbegyndes
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Mandlige patienter, som har en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. BEMÆRK: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med core binding factor (CBF)-AML og akut promyelocytisk leukæmi (APL)
• Modtaget en tidligere anti-cancer monoklonale antistoffer (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesregistrering eller er ikke kommet sig (restitution defineret som baseline eller =< grad 1) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler (bortset fra imatinib, dasatinib eller nilotinib, hydroxyurinstof eller ATRA) eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gik ind i undersøgelsen
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % som bestemt ved enten ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA)

• Patienter, der ikke er kommet sig fra AE'er på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af =< grad 2 neuropati og alopeci

  • BEMÆRK: Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis behandling, er ikke kvalificerede
• Anamnese med overfølsomhed over for pembrolizumab (MK-3475) eller nogen af ​​dets hjælpestoffer eller andre midler anvendt i denne undersøgelse

• Nuværende brug af systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive midler

  • UNDTAGELSE: Lave doser af steroider (f.eks. < 10 mg prednison eller tilsvarende dosis af andet steroid), der anvendes til behandling af ikke-hæmatologisk medicinsk tilstand (f.eks. kronisk binyrebarkinsufficiens), inhalerede kortikosteroider eller topiske steroider er tilladt

• Anden aktiv primær malignitet (bortset fra ikke-melanomatøs hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen), der kræver behandling eller begrænser forventet overlevelse til =< 2 år

  • BEMÆRK: Hvis der er en historie med tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling (ud over hormonbehandling for deres kræft)
• Patient med kendt aktiv CNS-sygdom og/eller karcinomatøs meningitis før studieindskrivning. Vurdering af cerebrospinalvæsken (CSF) er ikke nødvendig for at deltage i undersøgelsen, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering. Men hvis CSF-vurdering udføres af en eller anden grund, bør der ikke være tegn på aktiv leukæmi i CSF ifølge investigatorens vurdering. Op til én dosis af profylaktisk intratekal kemoterapi er tilladt før tilmelding til studiet. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af protokolbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før protokolbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Patienter, der tidligere har modtaget allogen transplantation
• Patient med en anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Patient med en diagnose af immundefekt eller i højdosis systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af behandlingen
• Patient med aktiv autoimmun sygdom bortset fra patienter med hypothyroidisme og vitiligo, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Patient med en kendt anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede brug af steroider eller nuværende ikke-infektiøs pneumonitis
• Patient med aktiv ukontrolleret infektion
• Patient med en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab (MK-3475) er humaniseret antistof med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pembrolizumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter uden knoglemarvsinvolvering (dvs. dem med kun ekstramedullær sygdom)
• Patienter, der tidligere har modtaget hypomethylating agent (HMA) behandling i mere end én hel cyklus i behandling for tidligere MDS. Patienten må ikke have modtaget HMA-behandling til behandling af AML

• Patienter, der modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi

  • BEMÆRK: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Patienter med aktiv hæmolytisk anæmi, der kræver immunsuppressiv behandling eller anden farmakologisk behandling. Patienter, der har en positiv Coombs-test, men ingen tegn på hæmolyse, er IKKE udelukket fra deltagelse