BLAST MRD AML-2: blokada PD-1 dodana do standardowej terapii w celu osiągnięcia mierzalnej choroby resztkowej w ostrej białaczce szpikowej 2- Randomizowane badanie fazy 2 anty-PD-1 pembrolizumab w skojarzeniu z azacytydyną i wenetoklaksem jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów niesprawnych Z ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Nowo zdiagnozowana i potwierdzona patologicznie, wcześniej nieleczona AML, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Biopsja szpiku kostnego lub aspiracja lub krew obwodowa, które zostały pobrane do 3 tygodni przed podpisaniem zgody, są dozwolone w celu potwierdzenia diagnozy AML dla celów kwalifikowalności. Wtórna AML wynikająca z wcześniejszego zespołu mielodysplastycznego (MDS), o ile nie otrzymali oni więcej niż pełnego cyklu terapii środkiem hipometylującym dla MDS, oraz związana z terapią (t)-AML jest również dozwolona. Dozwolona jest AML wynikająca z wcześniejszych zaburzeń hematologicznych zdefiniowanych jako MDS, Mycoplasma pneumoniae (MPN) lub niedokrwistość aplastyczna. Uwaga 1: Pacjenci muszą mieć dowód zajęcia szpiku kostnego w aspiracie lub biopsji. Pacjenci z tylko chorobą pozaszpikową i bez zajęcia szpiku kostnego zostaną wykluczeni. Uwaga 2: Należy dołożyć wszelkich starań, aby pobrać aspirat do oceny przepływu centralnego podczas badania przesiewowego i we wszystkich kolejnych wymaganych punktach czasowych, ale w przypadkach, w których nie można pobrać aspiratu – w tym suchego kranu – pacjent nie zostanie wykluczony, a ocena zostanie przeprowadzona we krwi obwodowej (PB), którą należy pobrać za każdym razem, gdy pobierany jest szpik kostny (BM). Uwaga 3: Niektórzy pacjenci z AML wymagają rozpoczęcia terapii szybko po postawieniu diagnozy, a uzyskanie pełnego wyniku kariotypu metafazy w niektórych ośrodkach może zająć 2-3 tygodnie. Aby problem ten nie stanowił przeszkody w gromadzeniu danych do badań lub nie powodował opóźnień w rozpoczęciu terapii u pacjentów wymagających szybkiego rozpoczęcia terapii, zezwalamy na wykorzystanie wyników kariotypu i/lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) na próbkach krwi lub szpiku kostnego które zostały uzyskane do 3 tygodni przed podpisaniem zgody dla celów kwalifikowalności i stratyfikacji. W każdym przypadku wyniki FISH lub kariotypu powinny wykluczyć obecność nieprawidłowości czynnika wiążącego rdzeń (CBF) do czasu randomizacji
• Wiek >= 60 lat
• Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii zgodnie z oceną lekarza prowadzącego lub którzy odmawiają intensywnej chemioterapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie lenalidomidu, czynników stymulujących erytropoezę (ESA) i czynników wzrostu, jeśli są one stosowane w leczeniu wcześniejszego MDS. AML musi być wcześniej nieleczona, z wyjątkiem hydroksymocznika lub kwasu all-trans-retinowego (ATRA) w przypadku podejrzenia APL, ale oba leki należy odstawić przed rozpoczęciem badanej terapii. Środki hipometylujące nie mogą być stosowane w terapii AML. Jeśli terapia środkiem hipometylującym była stosowana w ramach wcześniejszej terapii MDS lub MPN, nie powinna przekraczać jednego pełnego cyklu. Uwaga: Jedna dawka profilaktycznej terapii dokanałowej jest dozwolona w trakcie lub przed badaniem przesiewowym, jeśli wykonuje się nakłucie lędźwiowe w celu wykluczenia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Hydroksymocznik lub leukofereza są dozwolone w leczeniu hiperleukocytozy, jak również ATRA, przed rozpoczęciem badanej terapii. Liczba białych krwinek (WBC) musi wynosić < 25 x 10^9/l, aby rozpocząć badaną terapię zgodnie z etykietą wenetoklaksu. Hydroksymocznik i ATRA można podawać do jednego dnia przed rozpoczęciem badanego leczenia
• AML średniego lub niskiego ryzyka, jak również korzystne ryzyko według National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) z wyjątkiem profilu cytogennego „dobrego ryzyka” (tj. 8;21), (inv[16] lub t[16;16]) lub t(15;17) za pomocą pełnej cytogenetyki lub FISH). Wyjaśnienie: Zezwalamy na wykorzystanie wyników kariotypu i/lub FISH (a także wyników FLT3) na próbkach krwi lub szpiku, które zostały pobrane do 3 tygodni przed podpisaniem zgody w celu kwalifikowalności i stratyfikacji. Niekorzystny kariotyp można określić na podstawie wyników FISH (np. utrata chromosomu 7, 5, 3 lub więcej nieprawidłowości) w oparciu o specyficzne sondy użyte w FISH. Jeśli wyniki pełnego kariotypu metafazy nie są dostępne, a dostępne wyniki FISH nie sugerują niekorzystnego kariotypu, a istnieje potrzeba rozpoczęcia terapii przed uzyskaniem pełnych wyników, wówczas pacjenta można podzielić na nieznaną/pośrednią grupę cytogenetyczną NCCN w celach randomizacyjnych. W każdym przypadku wyniki FISH lub kariotypu powinny wykazać, że nieprawidłowości CBF NIE występują w momencie randomizacji, ponieważ obecność nieprawidłowości CBF jest czynnikiem wykluczającym

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x GGN LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Pacjenci muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HIV
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną i to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy). Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. UWAGA: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z rdzeniowym czynnikiem wiążącym (CBF)-AML i ostrą białaczką promielocytową (APL)
• Otrzymano wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciała monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub pacjent nie wyzdrowiał (powrót do stanu wyjściowego lub =< stopień 1) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową (oprócz imatynibu, dazatynibu lub nilotynibu, hydroksymocznika lub ATRA) lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, co określono za pomocą echokardiogramu lub akwizycji wielobramkowej (MUGA)

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po AE z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają resztkową toksyczność > 1. stopnia), z wyjątkiem =< 2. stopnia neuropatii i łysienia

  • UWAGA: Uczestnicy muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
• Pacjenci obecnie uczestniczący i otrzymujący badaną terapię lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia, nie kwalifikują się
• Historia nadwrażliwości na pembrolizumab (MK-3475) lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub inne środki stosowane w tym badaniu

• Obecne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych

  • WYJĄTEK: Dozwolone są niskie dawki steroidów (np. < 10 mg prednizonu lub równoważna dawka innego steroidu), stosowane w leczeniu schorzeń niehematologicznych (np. przewlekła niewydolność kory nadnerczy), kortykosteroidy wziewne lub steroidy miejscowe

• Inny aktywny pierwotny nowotwór złośliwy (inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy) wymagający leczenia lub ograniczający oczekiwane przeżycie do =< 2 lat

  • UWAGA: Jeśli w przeszłości występowały nowotwory złośliwe, pacjent nie może otrzymywać innego specyficznego leczenia (innego niż hormonoterapia nowotworu)
• Pacjent ze znaną czynną chorobą OUN i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych przed włączeniem do badania. Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) nie jest wymagana do włączenia do badania, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN. Jednakże, jeśli ocena płynu mózgowo-rdzeniowego zostanie przeprowadzona z jakiegokolwiek powodu, zgodnie z oceną badacza nie powinno być dowodów na aktywną białaczkę w płynie mózgowo-rdzeniowym. Przed włączeniem do badania można podać maksymalnie jedną dawkę profilaktycznej chemioterapii dokanałowej. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia zgodnego z protokołem i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed protokołem leczenia. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep allogeniczny
• Pacjent z historią lub aktualnymi dowodami jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie
• Pacjent z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący steroidoterapię ogólnoustrojową w dużych dawkach lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia
• Pacjent z czynną chorobą autoimmunologiczną, z wyjątkiem pacjentów z niedoczynnością tarczycy i bielactwem, którzy w ciągu ostatnich 2 lat wymagali leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjent ze stwierdzonym niezakaźnym zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało stosowania sterydów lub obecnym niezakaźnym zapaleniem płuc
• Pacjent z aktywną niekontrolowaną infekcją
• Pacjent ze znaną historią czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ pembrolizumab (MK-3475) jest humanizowanym przeciwciałem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci bez zajęcia szpiku kostnego (tj. z chorobą pozaszpikową)
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię środkiem hipometylującym (HMA) przez więcej niż jeden pełny cykl w leczeniu wcześniejszego MDS. Pacjent nie mógł otrzymywać terapii HMA w leczeniu AML

• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii

  • UWAGA: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Pacjenci z czynną niedokrwistością hemolityczną wymagający leczenia immunosupresyjnego lub innego leczenia farmakologicznego. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu Coombsa, ale bez oznak hemolizy NIE są wykluczeni z udziału