BLAST MRD AML-2: Blockade von PD-1 zur Standardtherapie hinzugefügt, um messbare Resterkrankungen bei akuter myeloischer Leukämie zu bekämpfen 2 – Eine randomisierte Phase-2-Studie mit Anti-PD-1-Pembrolizumab in Kombination mit Azacitidin und Venetoclax als Erstlinientherapie bei untrainierten Patienten Mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostizierte und pathologisch bestätigte, zuvor unbehandelte AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Knochenmarkbiopsien oder Aspirate oder peripheres Blut, die bis zu 3 Wochen vor der Unterzeichnung der Einwilligung entnommen wurden, sind zur Bestätigung der AML-Diagnose für Förderfähigkeitszwecke zulässig. Sekundäre AML, die aus einem früheren myelodysplastischen Syndrom (MDS) entstanden ist, solange sie nicht mehr als einen vollständigen Zyklus einer Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen für MDS erhalten haben, und therapiebedingte (t)-AML sind ebenfalls erlaubt. AML, die aus vorangegangenen hämatologischen Erkrankungen, definiert als MDS, Mycoplasma pneumoniae (MPN) oder aplastische Anämie, hervorgeht, sind zulässig. Hinweis 1: Patienten müssen bei Aspirat oder Biopsie nachweislich eine Beteiligung des Knochenmarks haben. Patienten mit nur extramedullärer Erkrankung und ohne Beteiligung des Knochenmarks werden ausgeschlossen. Hinweis 2: Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um beim Screening und allen nachfolgenden erforderlichen Zeitpunkten ein Aspirat für die zentrale Flussbeurteilung zu erhalten, aber in Fällen, in denen ein Aspirat nicht entnommen werden kann – einschließlich Trockenpunktionen – wird der Patient nicht ausgeschlossen und es werden Beurteilungen durchgeführt auf peripherem Blut (PB), das bei jeder Entnahme von Knochenmark (KM) entnommen werden sollte. Hinweis 3: Bei einigen Patienten mit AML muss die Therapie schnell nach der Diagnose eingeleitet werden, und es kann in einigen Zentren 2-3 Wochen dauern, bis die Ergebnisse des vollständigen Metaphase-Karyotyps vorliegen. Um zu vermeiden, dass dieses Problem die Zulassung zum Studium behindert oder Verzögerungen beim Therapiebeginn bei Patienten verursacht, die einen schnellen Therapiebeginn benötigen, gestatten wir die Verwendung von Karyotyp- und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsergebnissen (FISH) von Proben aus Blut oder Knochenmark die bis zu 3 Wochen vor Unterzeichnung der Zustimmung zum Zwecke der Förderfähigkeit und Schichtung eingeholt wurden. In jedem Fall sollten die Ergebnisse von FISH oder Karyotyp das Vorhandensein von Anomalien des Core-Binding-Faktors (CBF) zum Zeitpunkt der Randomisierung ausschließen
• Alter >= 60 Jahre
• Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen oder die eine intensive Chemotherapie ablehnen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-3
• Die vorherige Anwendung von Lenalidomid, Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESAs) und Wachstumsfaktoren ist erlaubt, wenn sie zur Behandlung von früheren MDS verwendet werden. AML muss bei Verdacht auf APL mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder all-trans-Retinsäure (ATRA) zuvor unbehandelt sein, aber beide sollten vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden. Hypomethylierende Mittel dürfen nicht zur AML-Therapie eingesetzt worden sein. Wenn eine Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen für eine vorherige MDS- oder MPN-Therapie verwendet wurde, sollte sie einen vollen Zyklus nicht überschritten haben. Hinweis: Eine Dosis prophylaktischer intrathekaler Therapie ist während oder vor dem Screening erlaubt, wenn eine Lumbalpunktion durchgeführt wird, um eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) auszuschließen
• Hydroxyharnstoff oder Leukopherese sind zur Behandlung der Hyperleukozytose ebenso wie ATRA vor Beginn der Studientherapie erlaubt. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) muss < 25 x 10^9/l sein, um mit der Studientherapie gemäß Venetoclax-Etikett beginnen zu können. Hydroxyharnstoff und ATRA können bis zu einem Tag vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht werden
• AML mit mittlerem oder geringem Risiko sowie günstiges Risiko laut National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) mit Ausnahme des zytogenetischen Profils mit „gutem Risiko“ (d. h. für die Eignung des Patienten sollte das Vorhandensein von t( 8;21), (inv[16] oder t[16;16]) oder t(15;17) durch vollständige Zytogenetik oder FISH). Klarstellung: Wir gestatten die Verwendung von Karyotyp- und/oder FISH-Ergebnissen (sowie FLT3-Ergebnissen) für Blut- oder Knochenmarkproben, die bis zu 3 Wochen vor Unterzeichnung der Zustimmung zum Zweck der Eignung und Schichtung entnommen wurden. Ein ungünstiger Karyotyp kann basierend auf FISH-Ergebnissen bestimmt werden (z. B. Verlust von Chromosom 7 oder 5 oder 3 oder mehr Anomalien) basierend auf den spezifischen Sonden, die in FISH verwendet werden. Wenn keine Ergebnisse des vollständigen Metaphase-Karyotyps verfügbar sind und die verfügbaren FISH-Ergebnisse keinen ungünstigen Karyotyp nahelegen und eine Therapie eingeleitet werden muss, bevor diese vollständigen Ergebnisse verfügbar sind, kann der Patient in die zytogenetische Gruppe mit unbekanntem/intermediärem NCCN stratifiziert werden zu Randomisierungszwecken. In jedem Fall sollten die Ergebnisse von FISH oder Karyotyp zeigen, dass CBF-Anomalien zum Zeitpunkt der Randomisierung NICHT vorhanden sind, da das Vorhandensein von CBF-Anomalien ein Ausschlussfaktor ist

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
  • Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Die Patienten müssen eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast haben
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten, die eine Partnerin im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. HINWEIS: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Core Binding Factor (CBF)-AML und akuter Promyelozytenleukämie (APL)
• Erhalten eines vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpers (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung oder sich nicht erholt (Erholung definiert als Ausgangswert oder = < Grad 1) von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie (außer Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib, Hydroxyharnstoff oder ATRA) oder Strahlentherapie erhalten haben
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, bestimmt entweder durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)

• Patienten, die sich aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie nicht von UE erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von =< Grad 2 Neuropathie und Alopezie

  • HINWEIS: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
• Patienten, die derzeit teilnehmen und eine Studientherapie erhalten oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfpräparat verwendet haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab (MK-3475) oder einen seiner Hilfsstoffe oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe

• Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva

  • AUSNAHME: Niedrige Dosen von Steroiden (z. B. < 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Steroids), die zur Behandlung von nicht hämatologischen Erkrankungen (z. B. chronische Nebenniereninsuffizienz) verwendet werden, inhalative Kortikosteroide oder topische Steroide sind erlaubt

• Andere aktive primäre Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), die eine Behandlung erfordert oder die erwartete Überlebenszeit auf =< 2 Jahre begrenzt

  • HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung erhalten (außer einer Hormontherapie für ihren Krebs).
• Patient mit bekannter aktiver ZNS-Erkrankung und/oder karzinomatöser Meningitis vor Studieneinschluss. Eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ist für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung. Wenn jedoch aus irgendeinem Grund eine CSF-Beurteilung durchgeführt wird, sollte es nach Einschätzung des Prüfarztes keinen Hinweis auf eine aktive Leukämie im Liquor geben. Bis zu einer Dosis prophylaktischer intrathekaler Chemotherapie ist vor Studieneinschluss erlaubt. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Protokollbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Protokollbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Patienten, die zuvor eine allogene Transplantation erhalten haben
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Patienten mit einer Diagnose einer Immunschwäche oder einer Behandlung mit hochdosierten systemischen Steroiden oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Ausnahme von Patienten mit Hypothyreose und Vitiligo, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Patient mit einer bekannten Vorgeschichte einer nicht-infektiösen Pneumonitis, die die Verwendung von Steroiden erforderte, oder einer aktuellen nicht-infektiösen Pneumonitis
• Patient mit aktiver unkontrollierter Infektion
• Patient mit bekannter Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab (MK-3475) ein humanisierter Antikörper mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten ohne Beteiligung des Knochenmarks (d. h. Patienten mit nur extramedullärer Erkrankung)
• Patienten, die eine vorherige Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) für mehr als einen vollen Zyklus in der Behandlung für vorheriges MDS erhalten haben. Der Patient darf keine HMA-Therapie zur Behandlung von AML erhalten haben

• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben

  • HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie, die eine immunsuppressive Therapie oder eine andere pharmakologische Behandlung benötigen. Patienten, die einen positiven Coombs-Test, aber keinen Hinweis auf eine Hämolyse haben, sind NICHT von der Teilnahme ausgeschlossen