BLAST MRD AML-2: Блокада PD-1 добавлена ​​к стандартной терапии для целевого измеримого остаточного заболевания при остром миелоидном лейкозе 2 - рандомизированное исследование фазы 2 анти-PD-1 пембролизумаба в комбинации с азацитидином и венетоклаксом в качестве терапии первой линии у непригодных пациентов При остром миелоидном лейкозе

Критерии включения:

• Недавно диагностированный и патологически подтвержденный, ранее не леченный ОМЛ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Биопсия костного мозга, аспирация или периферическая кровь, полученные не позднее, чем за 3 недели до подписания согласия, разрешены для подтверждения диагноза ОМЛ в целях приемлемости. Также допускается вторичный ОМЛ, возникающий в результате предшествующего миелодиспластического синдрома (МДС), если они не получали более полного цикла терапии гипометилирующими агентами для лечения МДС, а также связанный с терапией (t)-ОМЛ. Допускается ОМЛ, возникающий в результате предшествующих гематологических заболеваний, определяемых как МДС, микоплазменная пневмония (МПН) или апластическая анемия. Примечание 1: У пациентов должны быть доказательства поражения костного мозга при аспирации или биопсии. Пациенты только с экстрамедуллярным заболеванием и без поражения костного мозга будут исключены. Примечание 2. Необходимо приложить все усилия для получения аспирата для оценки центрального кровотока при скрининге и во все последующие требуемые моменты времени, но в случаях, когда аспират не может быть собран, включая сухие пробы, пациент не будет исключен, и будут выполнены оценки. на периферическую кровь (PB), которую следует собирать каждый раз при заборе костного мозга (BM). Примечание 3: Некоторым пациентам с ОМЛ требуется начать терапию сразу после постановки диагноза, а получение полного метафазного кариотипа в некоторых центрах может занять 2-3 недели. Чтобы эта проблема не стала препятствием для включения в исследование или вызывала задержки в начале терапии у пациентов, которым необходимо быстрое начало терапии, мы разрешаем использовать результаты кариотипа и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) образцов крови или костного мозга. которые были получены за 3 недели до подписания согласия для целей приемлемости и стратификации. В любом случае результаты FISH или кариотипа должны исключать наличие аномалий кор-связывающего фактора (CBF) на момент рандомизации.
• Возраст >= 60 лет
• Пациенты, которые не подходят для интенсивной химиотерапии по оценке лечащего врача или отказываются от интенсивной химиотерапии.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-3
• Предварительное использование леналидомида, стимуляторов эритропоэза (ESA) и факторов роста разрешено, если они используются для лечения предшествующего МДС. ОМЛ должен быть ранее нелечен, за исключением гидроксимочевины или полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) при подозрении на ОФЛ, но оба препарата должны быть прекращены до начала исследуемой терапии. Запрещено использовать гипометилирующие препараты для лечения ОМЛ. Если терапия гипометилирующими агентами использовалась для предшествующей терапии МДС или МПН, то она не должна была превышать один полный цикл. Примечание. Разрешена одна доза профилактической интратекальной терапии во время или до скрининга, если проводится люмбальная пункция для исключения поражения центральной нервной системы (ЦНС).
• Гидроксимочевина или лейкоферез разрешены для лечения гиперлейкоцитоза, а также ATRA до начала исследуемой терапии. Количество лейкоцитов (WBC) должно быть < 25 x 10 ^ 9 / л, чтобы начать исследуемую терапию в соответствии с этикеткой венетоклакса. Гидроксимочевину и ATRA можно вводить за один день до начала исследуемого лечения.
• ОМЛ со средним или низким риском, а также благоприятный риск по данным Национальной комплексной онкологической сети (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN), за исключением цитогенного профиля «хорошего риска» (т. 8;21), (inv[16] или t[16;16]) или t(15;17) с помощью полной цитогенетики или FISH). Пояснение: мы разрешаем использовать результаты кариотипа и/или FISH (а также результаты FLT3) на образцах крови или костного мозга, которые были получены за 3 недели до подписания согласия для целей приемлемости и стратификации. Неблагоприятный кариотип можно определить на основании результатов FISH (например, потеря хромосомы 7, 5, 3 или более аномалий) на основе специфических зондов, используемых в FISH. Если результаты полного метафазного кариотипа недоступны и имеющиеся результаты FISH не указывают на неблагоприятный кариотип, и есть необходимость начать терапию до получения этих полных результатов, то пациента можно стратифицировать в цитогенетическую группу с неизвестным/промежуточным NCCN. в целях рандомизации. В любом случае результаты FISH или кариотипа должны показать, что аномалии CBF НЕ присутствуют на момент рандомизации, поскольку наличие аномалий CBF является фактором исключения.

• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • Пациенты должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВИЧ.
• Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС. У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию, должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола, у которых есть партнерша детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с основным связывающим фактором (CBF)-AML и острым промиелоцитарным лейкозом (APL)
• Предварительно получили противораковые моноклональные антитела (mAb) в течение 4 недель до регистрации в исследовании или не восстановились (выздоровление определяется как исходный уровень или =< степени 1) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Пациенты, прошедшие химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию (помимо иматиниба, дазатиниба или нилотиниба, гидроксимочевины или ATRA) или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Фракция выброса левого желудочка < 50% по данным эхокардиограммы или мультистрочного сбора данных (MUGA)

• Пациенты, которые не выздоровели от НЯ из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением нейропатии = < степени 2 и алопеции

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Пациенты, в настоящее время участвующие и получающие исследуемую терапию или участвовавшие в исследовании исследуемого агента и получавшие исследуемую терапию или использовавшие исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения, не соответствуют требованиям.
• Гиперчувствительность к пембролизумабу (MK-3475) или любому из его вспомогательных веществ или другим агентам, использованным в этом исследовании, в анамнезе.

• Текущее использование системных кортикостероидов или иммунодепрессантов

  • ИСКЛЮЧЕНИЕ: Разрешены низкие дозы стероидов (например, <10 мг преднизона или эквивалентной дозы другого стероида), используемые для лечения негематологических заболеваний (например, хронической надпочечниковой недостаточности), ингаляционные кортикостероиды или местные стероиды.

• Другое активное первичное злокачественное новообразование (кроме немеланоматозного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), требующее лечения или ограничивающее ожидаемую выживаемость до =< 2 лет

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение (кроме гормональной терапии рака).
• Пациент с известным активным заболеванием ЦНС и/или карциноматозным менингитом до включения в исследование. Оценка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) не требуется для включения в исследование, за исключением случаев клинического подозрения на поражение ЦНС. Однако, если по какой-либо причине проводится оценка ЦСЖ, по заключению исследователя не должно быть признаков активного лейкоза в ЦСЖ. До включения в исследование допускается до одной дозы профилактической интратекальной химиотерапии. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы лечения по протоколу и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до лечения по протоколу. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию
• Пациент с анамнезом или текущими признаками любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя
• Пациент с диагнозом иммунодефицита или получающий системную стероидную терапию высокими дозами или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы лечения
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, за исключением пациентов с гипотиреозом и витилиго, которым требовалось системное лечение в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Пациент с известным неинфекционным пневмонитом в анамнезе, потребовавшим применения стероидов, или текущим неинфекционным пневмонитом.
• Пациент с активной неконтролируемой инфекцией
• Пациент с известной историей активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб (МК-3475) представляет собой гуманизированное антитело с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение пембролизумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты без поражения костного мозга (т. е. только с экстрамедуллярным заболеванием)
• Пациенты, ранее получавшие терапию гипометилирующими агентами (ГМА) в течение более одного полного цикла лечения МДС в анамнезе. Пациент не должен получать терапию HMA для лечения ОМЛ.

• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала исследуемой терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Пациенты с активной гемолитической анемией, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии или другом фармакологическом лечении. Пациенты с положительной пробой Кумбса, но без признаков гемолиза, НЕ исключаются из участия.