BLAST MRD AML-2：在标准疗法中加入 PD-1 阻断以靶向急性髓系白血病中可测量的残留病灶 2-抗 PD-1 派姆单抗联合阿扎胞苷和维奈托克作为一线治疗的随机 2 期研究患有急性髓性白血病

纳入标准：

• 根据世界卫生组织 (WHO) 标准定义的新诊断和病理证实的先前未治疗的 AML。 允许在签署同意书前 3 周内获得的骨髓活检或抽吸物或外周血用于确认 AML 诊断是否符合资格。 由先前的骨髓增生异常综合征 (MDS) 引起的继发性 AML，只要他们没有接受超过完整周期的 MDS 低甲基化剂治疗，并且治疗相关的 (t)-AML 也是允许的。 允许定义为 MDS、肺炎支原体 (MPN) 或再生障碍性贫血的既往血液病引起的 AML。 注 1：患者必须有骨髓受累的抽吸或活检证据。 只有髓外疾病而没有骨髓受累的患者将被排除在外。 注 2：应尽一切努力在筛查和所有后续所需时间点获得用于中央血流评估的抽吸物，但在无法收集抽吸物（包括干抽）的情况下，患者不会被排除在外并会进行评估每次采集骨髓 (BM) 时都应采集外周血 (PB)。 注3：一些AML患者在诊断后需要迅速开始治疗，在一些中心可能需要2-3周才能得到完整的中期核型结果。 为了避免这个问题成为研究的障碍或导致需要快速开始治疗的患者开始治疗的延迟，我们允许对血液或骨髓样本使用核型和/或荧光原位杂交 (FISH) 结果为了资格和分层的目的，在签署同意书之前最多 3 周获得。 在任何情况下，FISH 或核型分析的结果都应在随机化时排除核心结合因子 (CBF) 异常的存在
• 年龄 >= 60 岁
• 治疗医师评估不适合强化化疗或拒绝强化化疗的患者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-3
• 如果用于治疗先前的 MDS，则允许先前使用来那度胺、红细胞生成刺激剂 (ESA) 和生长因子。 除了羟基脲或全反式维甲酸 (ATRA) 怀疑 APL 外，AML 之前必须未经治疗，但在开始研究治疗之前应停用这两种药物。 低甲基化剂不允许用于 AML 治疗。 如果先前的 MDS 或 MPN 治疗使用过低甲基化剂治疗，则不应超过一个完整周期。 注意：如果进行腰椎穿刺以排除中枢神经系统 (CNS) 受累，则允许在筛查期间或筛查之前进行一剂预防性鞘内注射治疗
• 在开始研究治疗之前，允许使用羟基脲或白细胞去除术来管理白细胞增多症以及 ATRA。 根据维奈托克标签，白细胞 (WBC) 计数必须 < 25 x 10^9/L 才能开始研究治疗。 羟基脲和 ATRA 可在研究治疗开始前一天给药
• 中等风险或低风险 AML 以及国家综合癌症网络 (NCCN)/欧洲白血病网 (ELN) 的有利风险，但“良好风险”细胞遗传学概况除外（即，符合资格的患者应不存在 t（ 8;21), (inv[16] or t[16;16]), or t(15;17) by full cytogenetics or FISH). 澄清：我们允许使用核型和/或 FISH 结果（以及 FLT3 结果）对在签署同意书前 3 周内获得的血液或骨髓样本进行资格和分层。 基于 FISH 中使用的特定探针，可以根据 FISH 结果（例如，染色体 7 或 5 或 3 或更多异常的丢失）确定不良核型。 如果无法获得完整的中期核型结果且可用的 FISH 结果未提示不良核型，并且需要在获得这些完整结果之前开始治疗，则可以将患者分为未知/中间 NCCN 细胞遗传学组用于随机化目的。 在任何情况下，FISH 或核型分析的结果应表明 CBF 异常在随机化时不存在，因为 CBF 异常的存在是一个排除因素

• 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的患者，肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) >= 60 mL/min

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
  • 肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN 或 =< 5 x ULN 对于肝转移患者

• 如果符合以下资格要求，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性的患者可以参加：

  • 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且从 HIV 的角度来看他们必须是健康的
  • 患者必须检测不到 HIV 病毒载量
• 已知有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 接受过大手术的患者在开始治疗前必须从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 有生育能力的女性是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向或是否接受过输卵管结扎术： 1) 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。 有生育能力的女性患者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 有育龄女性伴侣的男性患者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天。 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 核心结合因子（CBF）-AML和急性早幼粒细胞白血病（APL）患者
• 在研究注册前 4 周内接受过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件 (AE) 中恢复（恢复定义为基线或 =< 1 级）
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗
• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、靶向小分子治疗（伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼、羟基脲或 ATRA 除外）或放疗的患者
• 通过超声心动图或多门控采集 (MUGA) 确定的左心室射血分数 < 50%

• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从 AE 中恢复的患者，但 =< 2 级神经病变和脱发除外

  • 注：参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 目前正在参与和接受研究治疗或已经参与研究药物研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备的患者不符合资格
• 对派姆单抗 (MK-3475) 或其任何赋形剂或本研究中使用的其他药物过敏史

• 当前使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂

  • 例外：允许使用低剂量类固醇（例如，< 10 mg 泼尼松或等效剂量的其他类固醇），用于治疗非血液学疾病（例如，慢性肾上腺功能不全）吸入皮质类固醇或局部类固醇

• 需要治疗或将预期生存期限制在 =< 2 年的其他活动性原发性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌或宫颈原位癌除外）

  • 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，则他们不得接受其他特定治疗（除了针对癌症的激素治疗）
• 参加研究前已知患有活动性中枢神经系统疾病和/或癌性脑膜炎的患者。 除非临床怀疑 CNS 受累，否则不需要对脑脊液 (CSF) 进行评估即可参加研究。 但是，如果出于任何原因进行 CSF 评估，根据研究者的判断，CSF 中不应有活动性白血病的证据。 在参加研究之前，最多允许进行一剂预防性鞘内化疗。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次方案治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在方案治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 接受过同种异体移植的患者
• 患者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益, 在治疗研究者看来
• 首次给药前 7 天内诊断为免疫缺陷或接受高剂量全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者
• 患有活动性自身免疫性疾病的患者，但在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的甲状腺功能减退症和白斑病患者除外。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 具有已知需要使用类固醇的非感染性肺炎病史或当前患有非感染性肺炎的患者
• 活动性不受控制的感染患者
• 已知有活动性结核病史（结核杆菌）的患者
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 pembrolizumab (MK-3475) 是人源化抗体，具有致畸或流产作用的潜力。 由于继发于使用派姆单抗治疗母亲的哺乳婴儿不良事件的未知但潜在风险，如果母亲接受派姆单抗治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 没有骨髓受累的患者（即只有髓外疾病的患者）
• 在既往 MDS 治疗中接受过超过一个完整周期的先前低甲基化剂 (HMA) 治疗的患者。 患者不得接受过用于治疗 AML 的 HMA 疗法

• 在计划开始研究治疗后 30 天内接受活疫苗的患者

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 需要免疫抑制治疗或其他药物治疗的活动性溶血性贫血患者。 Coombs 试验呈阳性但没有溶血证据的患者不会被排除在外