BLAST MRD AML-2: Bloqueo de PD-1 agregado a la terapia estándar para detectar la enfermedad residual medible en la leucemia mieloide aguda 2: un estudio aleatorizado de fase 2 de pembrolizumab anti-PD-1 en combinación con azacitidina y venetoclax como terapia de primera línea en pacientes no aptos Con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• LMA recién diagnosticada y confirmada patológicamente, sin tratamiento previo, según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La biopsia de médula ósea, el aspirado o la sangre periférica que se obtuvieron hasta 3 semanas antes de firmar el consentimiento están permitidas con el fin de confirmar el diagnóstico de LMA para fines de elegibilidad. La LMA secundaria que surge de un síndrome mielodisplásico (SMD) previo, siempre y cuando no hayan recibido más de un ciclo completo de terapia con agentes hipometilantes para SMD, y la (t)-AML relacionada con la terapia también están permitidas. Se permite la AML que surge de antecedentes de trastornos hematológicos definidos como MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) o anemia aplásica. Nota 1: Los pacientes deben tener evidencia de afectación de la médula ósea en el aspirado o la biopsia. Se excluirán los pacientes con enfermedad extramedular únicamente y sin afectación de la médula ósea. Nota 2: Se debe hacer todo lo posible para obtener un aspirado para la evaluación del flujo central en la selección y todos los puntos de tiempo requeridos posteriores, pero en los casos en que no se pueda recolectar un aspirado, incluidos los grifos secos, no se excluirá al paciente y se realizarán evaluaciones. en sangre periférica (SP) que debe recolectarse cada vez que se recolecta médula ósea (MO). Nota 3: Algunos pacientes con AML requieren el inicio de la terapia rápidamente después del diagnóstico, y los resultados del cariotipo en metafase completo en algunos centros pueden demorar de 2 a 3 semanas. Para evitar que este problema sea un impedimento para la acumulación de estudios o que cause retrasos en el inicio de la terapia en pacientes que necesitan un inicio rápido de la terapia, permitimos el uso de resultados de cariotipo y/o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en muestras de sangre o médula. que se obtuvieron hasta 3 semanas antes de firmar el consentimiento para efectos de elegibilidad y estratificación. En cualquier caso, los resultados de FISH o cariotipo deben excluir la presencia de anomalías del factor de unión central (CBF) en el momento de la aleatorización.
• Edad >= 60 años
• Pacientes que no son elegibles para quimioterapia intensiva de acuerdo con la evaluación del médico tratante o que rechazan la quimioterapia intensiva
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-3
• Se permite el uso previo de lenalidomida, agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) y factores de crecimiento si se usan para tratar SMD previos. La AML debe no haber sido tratada previamente excepto por hidroxiurea o ácido retinoico todo trans (ATRA) por sospecha de APL, pero ambos deben suspenderse antes de iniciar la terapia del estudio. No se permite el uso de agentes hipometilantes para la terapia de AML. Si la terapia con agentes hipometilantes se usó para una terapia previa de MDS o MPN, entonces no debería haber excedido un ciclo completo. Nota: Se permite una dosis de terapia intratecal profiláctica durante o antes de la selección si se realiza una punción lumbar para descartar la participación del sistema nervioso central (SNC).
• Se permite la hidroxiurea o la leucoféresis para el tratamiento de la hiperleucocitosis, así como ATRA, antes del inicio de la terapia del estudio. El recuento de glóbulos blancos (WBC) debe ser < 25 x 10^9/L para comenzar con la terapia del estudio según la etiqueta de venetoclax. La hidroxiurea y ATRA pueden administrarse hasta un día antes del inicio del tratamiento del estudio.
• AML de riesgo intermedio o de riesgo bajo, así como riesgo favorable según la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) con la excepción del perfil citogénico de "buen riesgo" (es decir, para la elegibilidad, el paciente debe carecer de la presencia de t( 8;21), (inv[16] o t[16;16]), o t(15;17) mediante citogenética completa o FISH). Aclaración: permitimos el uso de resultados de cariotipo y/o FISH (así como los resultados de FLT3) en muestras de sangre o médula que se obtuvieron hasta 3 semanas antes de firmar el consentimiento con fines de elegibilidad y estratificación. El cariotipo adverso se puede determinar en función de los resultados de FISH (p. ej., pérdida del cromosoma 7 o 5 o 3 o más anomalías) en función de las sondas específicas utilizadas en FISH. Si los resultados del cariotipo de metafase completo no están disponibles y los resultados de FISH disponibles no sugieren un cariotipo adverso, y es necesario iniciar la terapia antes de que esos resultados completos estén disponibles, entonces el paciente puede estratificarse en el grupo citogenético NCCN desconocido/intermedio. con fines de aleatorización. En cualquier caso, los resultados de FISH o cariotipo deben mostrar que las anomalías del FSC NO están presentes en el momento de la aleatorización, ya que la presencia de anomalías del FSC es un factor de exclusión.

• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
  • La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x ULN O =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Los pacientes deben tener una carga viral del VIH indetectable
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes intervenidos de cirugía mayor deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores). Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los pacientes masculinos que tienen una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. NOTA: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes con factor de unión central (CBF)-AML y leucemia promielocítica aguda (APL)
• Recibió anticuerpos monoclonales (mAb) contra el cáncer en las 4 semanas anteriores al registro en el estudio o no se recuperó (recuperación definida como inicial o =< grado 1) de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida (aparte de imatinib, dasatinib o nilotinib, hidroxiurea o ATRA) o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% según lo determinado por ecocardiograma o adquisición multi-gated (MUGA)

• Pacientes que no se han recuperado de AA debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de = < grado 2 neuropatía y alopecia

  • NOTA: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Los pacientes que actualmente participan y reciben la terapia del estudio o han participado en un estudio de un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o usaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento no son elegibles.
• Antecedentes de hipersensibilidad a pembrolizumab (MK-3475) o a cualquiera de sus excipientes, u otros agentes utilizados en este estudio

• Uso actual de corticosteroides sistémicos o agentes inmunosupresores

  • EXCEPCIÓN: Se permiten dosis bajas de esteroides (p. ej., < 10 mg de prednisona o dosis equivalente de otro esteroide), utilizados para el tratamiento de afecciones médicas no hematológicas (p. ej., insuficiencia suprarrenal crónica), corticosteroides inhalados o esteroides tópicos.

• Otras neoplasias malignas primarias activas (que no sean cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino) que requieran tratamiento o limiten la supervivencia esperada a = < 2 años

  • NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (aparte de la terapia hormonal para su cáncer)
• Paciente con enfermedad del SNC activa conocida y/o meningitis carcinomatosa antes de la inscripción en el estudio. No se requiere una evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) para inscribirse en el estudio, a menos que exista una sospecha clínica de afectación del SNC. Sin embargo, si la evaluación del LCR se realiza por cualquier motivo, no debe haber evidencia de leucemia activa en el LCR según el criterio del investigador. Se permite hasta una dosis de quimioterapia intratecal profiláctica antes de la inscripción en el estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del protocolo y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del protocolo de tratamiento. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Pacientes que recibieron trasplante alogénico previo
• Paciente con antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante
• Paciente con diagnóstico de inmunodeficiencia o que recibe dosis altas de esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento
• Paciente con enfermedad autoinmune activa excepto pacientes con hipotiroidismo y vitíligo que hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Paciente con antecedentes conocidos de neumonitis no infecciosa que requirió el uso de esteroides o neumonitis no infecciosa actual
• Paciente con infección activa no controlada
• Paciente con antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus tuberculosis)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab (MK-3475) es un anticuerpo humanizado con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes sin afectación de la médula ósea (es decir, aquellos con enfermedad extramedular únicamente)
• Pacientes que recibieron terapia previa con un agente hipometilante (HMA) durante más de un ciclo completo en tratamiento por MDS previo. El paciente no debe haber recibido terapia HMA para el tratamiento de AML

• Pacientes que recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio

  • NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Pacientes con anemia hemolítica activa que requieran terapia inmunosupresora u otro tratamiento farmacológico. Los pacientes que tienen una prueba de Coombs positiva pero sin evidencia de hemólisis NO están excluidos de la participación.