BLAST MRD AML-2: A PD-1 blokádja hozzáadva a standard terápiához az akut myeloid leukémia 2 mérhető maradványbetegségének megcélzása érdekében. 2. Randomizált fázisú 2 vizsgálat az anti-PD-1 pembrolizumabról azacitidinnel és Venetoclaxszal kombinálva Unfit terápiaként Akut mieloid leukémiával

Bevételi kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált és patológiásan megerősített, korábban nem kezelt AML az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint. Csontvelő biopszia, vagy aspirált vagy perifériás vér, amelyet legfeljebb 3 héttel a hozzájárulás aláírása előtt vettek, megengedett az AML diagnózisának megerősítése céljából. A korábbi myelodysplasiás szindrómából (MDS) származó másodlagos AML mindaddig, amíg nem kaptak több mint teljes ciklusú hipometilezőszeres kezelést MDS-re, és a terápiával kapcsolatos (t)-AML is megengedett. Az MDS, mycoplasma pneumoniae (MPN) vagy aplasztikus vérszegénységként meghatározott korábbi hematológiai rendellenességekből eredő AML megengedett. 1. megjegyzés: A betegeknek csontvelő-érintettségre utaló jelekkel kell rendelkezniük az aspiráció vagy biopszia során. Azok a betegek, akik csak extramedulláris betegségben szenvednek, és nem érintettek a csontvelőben, kizárásra kerülnek. 2. megjegyzés: Minden erőfeszítést meg kell tenni annak érdekében, hogy a szűréskor és az azt követő összes szükséges időpontban aspirátumot kapjanak a központi áramlás értékeléséhez, de azokban az esetekben, amikor a leszívást nem lehet összegyűjteni – beleértve a száraz csapolást is – a beteg nem kerül kizárásra, és értékelést végeznek. a perifériás vérre (PB), amelyet minden alkalommal le kell venni, amikor csontvelőt (BM) gyűjtenek. 3. megjegyzés: Egyes AML-ben szenvedő betegeknél a diagnózis után gyorsan meg kell kezdeni a terápiát, és egyes központokban a teljes metafázisú kariotípus eredménye 2-3 hétig is eltarthat. Annak elkerülése érdekében, hogy ez a probléma ne akadályozza a vizsgálatok felhalmozódását, vagy ne okozzon késedelmet a terápia megkezdésében olyan betegeknél, akiknél a kezelés gyors megkezdése szükséges, engedélyezzük a kariotípus és/vagy fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) eredményeinek használatát vér- vagy csontvelőmintákon. amelyeket legfeljebb 3 héttel a hozzájárulás aláírása előtt szereztek be a jogosultság és a rétegzés céljából. Mindenesetre a FISH-ból vagy a kariotípusból származó eredményeknek ki kell zárniuk a core-binding factor (CBF) rendellenességek jelenlétét a randomizálás idejére.
• Életkor >= 60 év
• Azok a betegek, akik a kezelőorvos értékelése szerint nem jogosultak intenzív kemoterápiára, vagy akik elutasítják az intenzív kemoterápiát
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-3
• Lenalidomid, eritropoézis-stimuláló szerek (ESA) és növekedési faktorok előzetes alkalmazása megengedett, ha korábbi MDS kezelésére alkalmazták. Az AML-t előzőleg kezeletlennek kell lennie, kivéve a hidroxi-karbamidot vagy az all-transz-retinoinsavat (ATRA) az APL gyanúja miatt, de mindkét kezelést le kell állítani a vizsgálati terápia megkezdése előtt. A hipometilező szerek nem használhatók AML-terápiában. Ha hipometilezőszeres terápiát alkalmaztak korábbi MDS- vagy MPN-terápiához, akkor annak nem szabadna meghaladnia egy teljes ciklust. Megjegyzés: Egy adag profilaktikus intratekális terápia megengedett a szűrés alatt vagy előtt, ha lumbálpunkciót végeznek a központi idegrendszer (CNS) érintettségének kizárása érdekében
• Hidroxi-karbamid vagy leukoferézis megengedett a hyperleukocytosis kezelésére, valamint az ATRA a vizsgálati terápia megkezdése előtt. A vizsgálati terápia megkezdéséhez a fehérvérsejtszámnak (WBC) < 25 x 10^9/l-nek kell lennie Venetoclax címkénként. A hidroxi-karbamid és az ATRA a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legfeljebb egy nappal adható be
• Közepes kockázatú vagy alacsony kockázatú AML, valamint a National Comprehensive Cancer Network (NCCN)/European LeukemiaNet (ELN) kedvező kockázata, kivéve a „jó kockázatú” citogén profilt (azaz a jogosultsághoz a betegnek hiányoznia kell a t 8;21), (inv[16] vagy t[16;16]), vagy t(15;17) teljes citogenetikával vagy FISH-val). Pontosítás: Engedélyezzük a kariotípus- és/vagy FISH-eredmények (valamint az FLT3-eredmények) használatát olyan vér- vagy csontvelőmintákon, amelyeket legfeljebb 3 héttel a hozzájárulás aláírása előtt vettek a jogosultság és a rétegzés céljából. A káros kariotípus a FISH-eredmények (például a 7. vagy 5. kromoszóma vagy 3. vagy több rendellenesség elvesztése) alapján határozható meg a FISH-ban használt specifikus próbák alapján. Ha a teljes metafázisú kariotípus eredményei nem állnak rendelkezésre, és a rendelkezésre álló FISH-eredmények nem utalnak káros kariotípusra, és szükség van a terápia megkezdésére, mielőtt ezek a teljes eredmények rendelkezésre állnak, akkor a páciens az ismeretlen/köztes NCCN citogenetikai csoportba sorolható. véletlenszerűsítés céljából. Mindenesetre a FISH vagy a kariotípus eredményeinek azt kell mutatniuk, hogy a CBF-rendellenességek NINCS jelen a randomizálás időpontjában, mivel a CBF-rendellenességek jelenléte kizáró tényező.

• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >= 60 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani
  • A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl helyett
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a betegeknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN VAGY = < 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél

• Azok a betegek, akik humán immunhiány vírus (HIV) pozitívak, részt vehetnek, ha megfelelnek a következő jogosultsági követelményeknek:

  • Stabilnak kell lenniük az antiretrovirális kezelés során, és egészségesnek kell lenniük HIV-szempontból
  • A betegeknek kimutathatatlan HIV-vírusterheléssel kell rendelkezniük
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• A nagy műtéten átesett betegeknek a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• A fogamzóképes nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Fogamzóképes nő az a nő, függetlenül a szexuális irányultságtól vagy attól, hogy átesett-e petevezeték-lekötés, aki megfelel az alábbi kritériumoknak: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja). A fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes korú női partnerük van, bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. MEGJEGYZÉS: Az absztinencia elfogadható, ha ez a páciens szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• Magkötő faktor (CBF)-AML és akut promielocitás leukémia (APL) betegek
• Korábban kapott rákellenes monoklonális antitesteket (mAb) a vizsgálati regisztrációt megelőző 4 héten belül, vagy nem gyógyult meg (kiindulási állapotként vagy =< 1-es fokozat) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (AE)
• Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel
• Azok a betegek, akik kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában (imatinib, dasatinib vagy nilotinib, hidroxi-karbamid vagy ATRA kivételével) vagy sugárkezelésben részesültek 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét) a vizsgálatba való belépés előtt
• A bal kamra ejekciós frakciója < 50% echokardiogram vagy többkapu-felvétel (MUGA) alapján

• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes terápia következtében nem gyógyultak fel mellékhatásokból (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), kivéve a =< 2. fokú neuropátiát és alopeciát

  • MEGJEGYZÉS: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett sugárgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett
• Azok a betegek, akik jelenleg vizsgálati terápiában vesznek részt és kapnak, vagy részt vettek egy vizsgált szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kaptak, vagy vizsgálóeszközt használtak a kezelés első adagját követő 4 héten belül, nem jogosultak
• A pembrolizumabbal (MK-3475) vagy bármely segédanyagával, vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekkel szembeni túlérzékenység a kórtörténetben

• Szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek jelenlegi alkalmazása

  • KIVÉTEL: A nem hematológiai betegségek (pl. krónikus mellékvese-elégtelenség) kezelésére használt szteroidok alacsony dózisa (pl. < 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű más szteroid), inhalációs kortikoszteroidok vagy helyi szteroidok megengedettek.

• Egyéb aktív primer rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját), amely kezelést igényel, vagy a várható túlélést =< 2 évre korlátozza

  • MEGJEGYZÉS: Ha a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, nem kaphatnak más speciális kezelést (a rák hormonkezelésén kívül).
• Ismert aktív központi idegrendszeri betegségben és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő beteg a vizsgálatba való felvétel előtt. A vizsgálatban való részvételhez nem szükséges a cerebrospinális folyadék (CSF) értékelése, kivéve, ha fennáll a központi idegrendszeri érintettség klinikai gyanúja. Ha azonban bármilyen okból CSF-értékelést végeznek, a vizsgáló megítélése szerint a CSF-ben nem lehet aktív leukémia jele. A vizsgálatba való felvétel előtt legfeljebb egy adag profilaktikus intratekális kemoterápia megengedett. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a protokoll szerinti kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a protokollos kezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Olyan betegek, akik korábban allogén transzplantáción estek át
• Beteg, akinek a kórelőzménye vagy jelenlegi bizonyítéka bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll az alany legjobb érdekében a részvétel , a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• olyan beteg, akinél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy aki nagy dózisú szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a kezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, kivéve azokat a hypothyreosisban és vitiligoban szenvedő betegeket, akik az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Beteg, akinek ismert nem fertőző tüdőgyulladása volt, amely szteroidok alkalmazását tette szükségessé, vagy jelenleg nem fertőző tüdőgyulladás
• Aktív, kontrollálatlan fertőzésben szenvedő beteg
• Beteg, akinek az anamnézisében aktív tbc (Bacillus tuberculosis) szerepel
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a pembrolizumab (MK-3475) humanizált antitest, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya pembrolizumab-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát pembrolizumabbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Olyan betegek, akik nem érintettek a csontvelőben (azaz csak extramedulláris betegségben szenvedők)
• Olyan betegek, akik korábban hipometiláló szerrel (HMA) kaptak egynél több teljes cikluson keresztül a korábbi MDS kezelésében. A beteg nem kapott HMA-terápiát az AML kezelésére

• Azok a betegek, akik a vizsgálati terápia tervezett kezdetétől számított 30 napon belül élő vakcinát kaptak

  • MEGJEGYZÉS: A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• Aktív hemolitikus anémiában szenvedő betegek, akik immunszuppresszív kezelést vagy egyéb gyógyszeres kezelést igényelnek. Azok a betegek, akiknek Coombs-tesztje pozitív, de nem mutatott hemolízist, NEM zárható ki a részvételből