Luonnollinen tappajasoluterapia akuuttiin myelooiseen leukemiaan (NK4AML)
Ex vivo -syntyneiden allogeenisten luonnollisten tappajasolujen infuusio yhdistelmänä ihonalaisen IL-2:n kanssa potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia: vaiheen I/IIa tutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus tutkii innovatiivista hoitoa uusiutuneen tai refraktaarisen akuutin myelooisen leukemian (AML) hoitoon, jossa hyödynnetään ex vivo -tuotettujen allogeenisten luonnollisten tappajasolujen (NK) antamista edeltävän ei-myeloablatiivisen ehdollisen kemoterapian kanssa tai ilman myöhempää in vivo IL-2 -sytokiinitukea.
Tämä on prospektiivinen vaihe I/IIa tutkimus. Ensimmäinen vaihe on IL-2-annosta nostava turvallisuustutkimus kahdellatoista potilaalla. Tutkimuksen toinen vaihe on suunniteltu Simonin optimaaliseksi kaksivaiheiseksi yksihaaraiseksi vaiheen IIa tutkimukseksi, johon kuuluu seitsemäntoista potilasta. Ennen NK-soluinfuusiota kaikki potilaat saavat syklofosfamidiin ja fludarabiiniin (Cy/Flu) perustuvaa lymfaattia heikentävää kemoterapiaa. Päivänä 0 kaikki potilaat saavat kiinteän annoksen 1,0-3,0 x 10^9 allogeenistä napanuoraverestä peräisin olevaa NK-solua (UCB-NK-soluja). Nämä solut tuotetaan ex vivo CD34+-hematopoieettisista progenitorisoluista, jotka on saatu allogeenisestä UCB-yksiköstä.
Tutkimuksen vaiheessa I potilaat saavat UCB-NK-soluja ilman ihonalaista (SC) IL-2:ta, pienemmällä annoksella SC IL-2:ta tai suuremmalla annoksella SC IL-2:ta (n=3 hoitoryhmää kohden, n=6 suurin siedettävä annos). Sen jälkeen kun UCB-NK-solujen turvallisuus yhdistettynä SC IL-2:een, jatkamme tutkimuksen vaiheella IIa, jossa on kymmenen potilasta ensimmäisessä vaiheessa (mukaan lukien kuusi vaiheen I potilasta, joilla on vertailukelpoinen IL-2-annos) ja jos kliininen teho saavutetaan vielä seitsemän potilasta toisessa vaiheessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Nijmegen, Alankomaat
- Radboud University Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- AML-potilaat (de novo ja sekundääriset) tai potilaat, joilla on MDS-ylimääräinen blasts-2 WHO:n vuoden 2016 kriteerien mukaan, joilla on stabiili sairaus tai ei-nopeasti etenevä sairaus tautia kontrolloivan lääkityksen kanssa tai ilman, ja jotka eivät ole kelvollisia (inkluusiohetkellä) allo- SCT.
Potilaat voivat kuulua mihin tahansa seuraavista luokista:
- Relapsoitunut/refraktaarinen sairaus intensiivisen kemoterapian, hypometyloivien aineiden, kohdennettujen aineiden, autologisen tai allo-SCT:n (vähintään 6 kuukautta sitten) ja DLI:n jälkeen
- Äskettäin diagnosoidut, hoitamattomat potilaat, jotka eivät kelpaa allo-SCT:hen
Muut osallistumiskriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta
- WHO:n esitys 0-2
- Elinajanodote > 4 kuukautta
- Kirjallinen tietoinen suostumus
- Hydrea on sallittu esikäsittelynä räjäytysmäärän hallitsemiseksi päivään -3 asti
- Muut taudinhallintalääkkeet ovat sallittuja päivään -7 asti
Poissulkemiskriteerit:
- Progressiivinen sairaus ELN-kriteerien mukaan aikaisemman hoidon yhteydessä
- Potilaat, jotka käyttävät immunosuppressiivisia lääkkeitä tai aktiivista GvHD:tä
- Potilaat, joilla on aktiivisia infektioita (virus-, bakteeri- tai sieni); akuutti infektiolääkitys on oltava saatu päätökseen 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa
- Vaikea sydän- ja verisuonisairaus (CTCAE III-IV)
- Vaikea keuhkojen toimintahäiriö (CTCAE III-IV)
- Vaikea munuaisten vajaatoiminta (CTCAE III-IV)
- Vaikea maksan toimintahäiriö (CTCAE III-IV)
- Vakava neurologinen tai psykiatrinen toimintahäiriö (CTCAE III-IV)
- Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti kemoterapiaa tai interferoni-alfahoitoa
- Raskaus tai imetys
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: NK-solut ilman IL-2:ta
Päivänä 0 potilaat saavat kiinteän annoksen 1,0-3,0
x 10^9 allogeenistä UCB-NK-solua.
Ennen NK-soluinfuusiota potilaat saavat syklofosfamidiin ja fludarabiiniin (Cy/Flu) perustuvaa lymfoodepplettiä kemoterapiaa.
NK-solujen antoa ei seuraa sc-IL-2.
N = 3.
|
Luonnolliset tappajasolut, jotka on tuotettu allogeenisesta napanuoraverestä peräisin olevista CD34+-hematopoieettisista progenitorisoluista
|
|
Active Comparator: NK-solut pienellä annoksella IL-2:ta
Päivänä 0 potilaat saavat kiinteän annoksen 1,0-3,0
x 10^9 allogeenistä UCB-NK-solua.
Ennen NK-soluinfuusiota potilaat saavat syklofosfamidiin ja fludarabiiniin (Cy/Flu) perustuvaa lymfoodepplettiä kemoterapiaa.
IL-2:ta annetaan kiinteänä annoksena 3,0 x 10^6 yksikköä alkaen 4 tuntia NK-soluinfuusion jälkeen ja joka toinen päivä yhteensä 6 annosta.
N = 3
|
Luonnolliset tappajasolut, jotka on tuotettu allogeenisesta napanuoraverestä peräisin olevista CD34+-hematopoieettisista progenitorisoluista
In vivo sytokiinituki
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: NK-solut, joissa on suurempi annos IL-2:ta
Päivänä 0 potilaat saavat kiinteän annoksen 1,0-3,0
x 10^9 allogeenistä UCB-NK-solua.
Ennen NK-soluinfuusiota potilaat saavat syklofosfamidiin ja fludarabiiniin (Cy/Flu) perustuvaa lymfoodepplettiä kemoterapiaa.
IL-2:ta annetaan kiinteänä annoksena 6,0 x 10^6 yksikköä alkaen 4 tuntia NK-soluinfuusion jälkeen ja joka toinen päivä yhteensä 6 annosta.
N = 6
|
Luonnolliset tappajasolut, jotka on tuotettu allogeenisesta napanuoraverestä peräisin olevista CD34+-hematopoieettisista progenitorisoluista
In vivo sytokiinituki
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Arvioi turvallisuus ja myrkyllisyys käyttämällä CTCAE:n myrkyllisyyskriteerejä
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Potilaita arvioidaan intensiivisesti käyttämällä CTCAE-toksisuuskriteerejä ja graft versus host -taudin (GvHD) luokituskriteereitä, jotka määrittelevät annosta rajoittavat toksisuudet (DLT:t): 1.
Mikä tahansa hoitoon liittyvä ei-hematologinen asteen 3 toksisuus, joka kestää yli 72 tuntia, lukuun ottamatta ohimeneviä perustuslaillisia oireita, ripulia, väsymystä tai ihottumaa, jotka eivät vaadi systeemistä steroidihoitoa.
2. Akuutti GvHD > asteen 2 6 viikon sisällä ensimmäisestä IL-2-annoksesta.
Jos jollakin kolmesta potilaasta jokaisessa vaiheen I tutkimuksen yksittäisessä kohortissa ilmenee DLT, kohortti laajennetaan 6 potilaaseen.
Jos kahdella potilaalla esiintyy DLT:tä 3 tai 6 potilaan kohortissa, tutkimus keskeytetään, jos potilaat saivat vain NK-soluja tai tutkimusta jatketaan ilman IL-2:ta tai pienempää IL-2-annosta, jos potilaat saivat NK-solujen vastaanottaminen yhdessä IL-2:n kanssa.
Vakavat, henkeä uhkaavat haittatapahtumat tai asteen 4 toksisuus ovat syy tutkimuksen lopettamiseen tai jatkamiseen ilman IL-2-sytokiinitukea.
|
28 päivää
|
|
Vaihe IIa: % blasteja tai % minimaalista jäännössairautta (MRD) luuytimessä
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Tutkimuksen vaiheen IIa ensisijaisena tavoitteena on arvioida UCB-NK-solujen adoptiivisen immunoterapian vaikutusta yhdistelmänä SC IL-2:n kanssa ei-myeloablatiivisen immunosuppressiivisen hoito-ohjelman jälkeen AML-potilaiden sairauden aktiivisuuteen. Päivänä 28 suoritetaan luuydinbiopsia, jotta voidaan arvioida blastien prosenttiosuus tai minimaalisen jäännössairauden (MRD) prosenttiosuus luuytimessä. Täydellinen remissio määritellään BM-blasteiksi <5 %; luuydin ei saisi olla vain "aplastinen": vähintään 200 solua tulee laskea tai solujen tulee olla vähintään 10%. MRD arvioidaan virtaussytometrialla (leukemiaan liittyvät fenotyypit (LAP)) ja/tai potilasspesifisten mutaatioiden molekyylikvantifioinnilla (PCR). Tutkimuksen vaiheen IIa kliiniset arviointitiedot (% blasteja ja % MRD-positiivisuus) muunnetaan kliiniseksi vasteeksi (stabiili sairaus, osittainen remissio, täydellinen remissio) ja esitetään kvantitatiivisesti. |
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NK-solujen in vivo eliniän ja laajentumispotentiaalin arviointi adoptiivisen siirron ja IL-2:n antamisen jälkeen.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Määritämme luovuttajaperäisten NK-solujen prosenttiosuuden ja absoluuttisen lukumäärän ääreisveressä ja luuytimessä infuusion jälkeen käyttämällä virtaussytometriaa ja DNA-kimerismianalyysiä.
Infusoitujen NK-solujen positiivinen laajenemisnopeus vaatii absoluuttisen määrän ≥100 luovuttajaperäistä NK-solua per μl verta päivänä +7 ja/tai +14.
|
28 päivää
|
|
Luovuttajien NK-solujen toiminnallisen aktiivisuuden tutkiminen PB:ssä ja BM:ssä SC IL-2:n antamisen kanssa tai ilman sitä.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
NK-soluja saadaan perifeerisestä verestä ja luuytimestä.
Näitä soluja stimuloidaan in vitro 4 tunnin ajan ja sen jälkeen degranulaatiomarkkeri CD107a ja immunosäätelymarkkeri IFNy mitataan virtaussytometrialla.
Näitä tuloksia voidaan verrata potilaiden välillä, jotka saivat IL-2:ta tai eivät saaneet.
|
28 päivää
|
|
Plasman sytokiinipitoisuuksien (IL-2, IL-15, IL-7, IFN-y, TNFa, IL-6) arviointi ennen IL-2:n infuusiota ja sen jälkeen.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Tämä korreloi absoluuttisen lymfosyyttimäärän ja in vivo NK-solujen pysyvyyden ja laajenemisen kanssa.
|
28 päivää
|
|
Potilaiden määrä, jotka ovat kelvollisia allo-SCT:hen hematologisen vasteen perusteella
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Vain vaiheessa IIa.
|
28 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: N.P.M. Schaap, Department of Hematology
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Sairauden ominaisuudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Toistuminen
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Biologiset tekijät
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Sytokiinit
- Interleukiini
- Lymfokiinit
- Interleukiini-2
- aldesleukin
Muut tutkimustunnusnumerot
- HEMAML42
- 2019-001929-27 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .