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Terapia de células asesinas naturales para la leucemia mieloide aguda (NK4AML)

22 de abril de 2024 actualizado por: Radboud University Medical Center

Infusión de células asesinas naturales alogénicas generadas ex vivo en combinación con IL-2 subcutánea en pacientes con leucemia mieloide aguda: un estudio de fase I/IIa

Este estudio investiga un tratamiento innovador para la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria que aprovecha la administración de células asesinas naturales (NK) alogénicas generadas ex vivo con quimioterapia de acondicionamiento no mieloablativo anterior con o sin apoyo posterior de citoquinas IL-2 in vivo.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este estudio investiga un tratamiento innovador para la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria que aprovecha la administración de células asesinas naturales (NK) alogénicas generadas ex vivo con quimioterapia de acondicionamiento no mieloablativo anterior con o sin apoyo posterior de citoquinas IL-2 in vivo.

Este es un estudio prospectivo de fase I/IIa. La primera fase es un estudio de seguridad de aumento de dosis de IL-2 en doce pacientes. La segunda fase del estudio está diseñada como un estudio óptimo de fase IIa de un solo brazo en dos etapas de Simon, que comprende diecisiete pacientes. Antes de la infusión de células NK, todos los pacientes recibirán quimioterapia de eliminación de linfocitos basada en ciclofosfamida y fludarabina (Cy/Flu). El día 0, todos los pacientes recibirán una dosis fija de 1,0-3,0 x 10^9 células NK alogénicas derivadas de la sangre del cordón umbilical (células UCB-NK). Estas células se generan ex vivo a partir de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ obtenidas de una unidad UCB alogénica.

En la fase I del estudio, los pacientes recibirán células UCB-NK sin IL-2 subcutánea (SC), con dosis más bajas de IL-2 SC o con dosis más altas de IL-2 SC (n=3 por grupo de tratamiento, n=6 en el dosis máxima tolerable). Después de establecer la seguridad de las células UCB-NK combinadas con SC IL-2, continuaremos con la fase IIa del estudio, con diez pacientes en la primera etapa (incluidos los seis pacientes de la fase I con dosis comparables de IL-2) y si La eficacia clínica se logra en siete pacientes adicionales en la segunda etapa.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

23

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Países Bajos
      • Nijmegen, Países Bajos
        • Reclutamiento
        • Radboud University Medical Center
        • Contacto:
          • H. Dolstra, Ass. Prof.
          • Número de teléfono: 0031 24 36 13223

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes con LMA (de novo y secundaria) o pacientes con SMD con exceso de blastos-2 de acuerdo con los criterios de la OMS de 2016, que tienen una enfermedad estable o una enfermedad que no progresa rápidamente con o sin medicación para controlar la enfermedad y que (en el momento de la inclusión) no son elegibles para la asignación. SCT.

  • Los pacientes pueden pertenecer a cualquiera de las siguientes categorías:

    • Enfermedad recidivante/refractaria después del tratamiento con quimioterapia intensiva, agentes hipometilantes, agentes dirigidos, autólogo o alo-SCT (hace al menos 6 meses) y DLI
    • Pacientes recién diagnosticados, no tratados, no elegibles para alo-SCT

Otros criterios de inclusión:

  • Edad ≥ 18 años
  • Rendimiento de la OMS 0-2
  • Esperanza de vida > 4 meses
  • Consentimiento informado por escrito
  • Se permite Hydrea como pretratamiento para controlar el recuento de blastos hasta el día -3
  • Se permiten otros medicamentos para el control de enfermedades hasta el día -7

Criterio de exclusión:

  • Enfermedad progresiva según criterios ELN en caso de terapia previa
  • Pacientes con fármacos inmunosupresores o EICH activa
  • Pacientes con infecciones activas (virales, bacterianas o fúngicas); la terapia antiinfecciosa aguda debe haberse completado dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio
  • Enfermedad cardiovascular grave (CTCAE III-IV)
  • Disfunción pulmonar severa (CTCAE III-IV)
  • Disfunción renal grave (CTCAE III-IV)
  • Disfunción hepática grave (CTCAE III-IV)
  • Disfunción neurológica o psiquiátrica grave (CTCAE III-IV)
  • Pacientes en quimioterapia concurrente o tratamiento con interferón-alfa
  • Embarazo o lactancia

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Células NK sin IL-2
El día 0, los pacientes recibirán una dosis fija de 1,0-3,0 x 10^9 células UCB-NK alogénicas. Antes de la infusión de células NK, los pacientes recibirán quimioterapia de eliminación de linfocitos basada en ciclofosfamida y fludarabina (Cy/Flu). La administración de células NK no será seguida por IL-2 sc. N=3.
Biológico: Células UCB-NK
Células asesinas naturales generadas a partir de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ derivadas de sangre de cordón umbilical alogénica
Comparador activo: Células NK con dosis bajas de IL-2
El día 0, los pacientes recibirán una dosis fija de 1,0-3,0 x 10^9 células UCB-NK alogénicas. Antes de la infusión de células NK, los pacientes recibirán quimioterapia de eliminación de linfocitos basada en ciclofosfamida y fludarabina (Cy/Flu). La IL-2 se administrará en una dosis fija de 3,0 x 10^6 unidades a partir de las 4 horas posteriores a la infusión de células NK y se administrará en días alternos durante 6 dosis en total. N=3
Biológico: Células UCB-NK
Células asesinas naturales generadas a partir de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ derivadas de sangre de cordón umbilical alogénica
Droga: IL-2
Soporte de citocinas in vivo
Otros nombres:
  • Aldesleukin
Comparador activo: Células NK con mayor dosis de IL-2
El día 0, los pacientes recibirán una dosis fija de 1,0-3,0 x 10^9 células UCB-NK alogénicas. Antes de la infusión de células NK, los pacientes recibirán quimioterapia de eliminación de linfocitos basada en ciclofosfamida y fludarabina (Cy/Flu). La IL-2 se administrará en una dosis fija de 6,0 x 10^6 unidades a partir de las 4 horas posteriores a la infusión de células NK y se administrará en días alternos durante 6 dosis en total. N=6
Biológico: Células UCB-NK
Células asesinas naturales generadas a partir de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ derivadas de sangre de cordón umbilical alogénica
Droga: IL-2
Soporte de citocinas in vivo
Otros nombres:
  • Aldesleukin

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase I: Evaluar la seguridad y la toxicidad utilizando los criterios de toxicidad del CTCAE
Periodo de tiempo: 28 días
Los pacientes serán evaluados de forma intensiva utilizando los criterios de toxicidad CTCAE y los criterios de clasificación de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), definiendo las toxicidades limitantes de la dosis (DLT): 1. Cualquier toxicidad de grado 3 no hematológica emergente del tratamiento que dure más de 72 horas, excepto síntomas constitucionales transitorios, diarrea, fatiga o erupción cutánea que no requieran terapia con esteroides sistémicos. 2. EICH aguda > grado 2 dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis de IL-2. Si en alguno de los tres pacientes de cada cohorte individual del estudio fase I se produjera una TLD, la cohorte se ampliaría a 6 pacientes. Si 2 pacientes experimentan DLT dentro de una cohorte de 3 o 6 pacientes, el estudio se detendrá en caso de que los pacientes solo estuvieran recibiendo células NK o el estudio continuará sin IL-2 o la dosis más baja de IL-2 en caso de que los pacientes estuvieran recibiendo recibir células NK en combinación con IL-2. Los eventos adversos graves que amenazan la vida o la toxicidad de grado 4 serán una razón para terminar el estudio o continuar sin el apoyo de citocinas IL-2.
28 días
Fase IIa: % de blastos o % de enfermedad residual mínima (MRD) en la médula ósea
Periodo de tiempo: 28 días

El objetivo principal de la fase IIa del estudio es evaluar el efecto de la inmunoterapia adoptiva de células UCB-NK en combinación con SC IL-2 después de un régimen de acondicionamiento inmunosupresor no mieloablativo sobre la actividad de la enfermedad en pacientes con LMA. El día 28 se realizará una biopsia de médula ósea para evaluar el % de blastos o el % de enfermedad residual mínima (ERM) en la médula ósea. Una remisión completa se define como blastos de BM <5%; la médula no debe ser simplemente 'aplásica': se deben enumerar al menos 200 células o la celularidad debe ser al menos del 10%. La MRD se evaluará mediante citometría de flujo (fenotipos asociados a leucemia (LAP)) y/o cuantificación molecular de mutaciones específicas del paciente (PCR).

Para la fase IIa del estudio, los datos de evaluación clínica (% de blastos y % de positividad de MRD) se traducirán en una respuesta clínica (enfermedad estable, remisión parcial, remisión completa) y se presentarán cuantitativamente.
28 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la vida útil in vivo y el potencial de expansión de las células NK después de la transferencia adoptiva y la administración de IL-2.
Periodo de tiempo: 28 días
Determinaremos el porcentaje y el número absoluto de células NK derivadas de donantes en sangre periférica y médula ósea después de la infusión mediante citometría de flujo y análisis de quimerismo de ADN. Una tasa de expansión positiva de las células NK infundidas requiere un número absoluto de ≥100 células NK derivadas de donantes por μl de sangre en el día +7 y/o +14.
28 días
Exploración de la actividad funcional de las células NK del donante en PB y BM, con o sin administración SC de IL-2.
Periodo de tiempo: 28 días
Se obtendrán células NK de sangre periférica y médula ósea. Estas células serán estimuladas in vitro durante 4 horas y posteriormente se medirá por citometría de flujo el marcador de desgranulación CD107a y el marcador inmunorregulador IFNy. Estos resultados se pueden comparar entre pacientes que recibieron IL-2 o no.
28 días
Evaluación de las concentraciones de citoquinas en plasma (IL-2, IL-15, IL-7, IFN-γ, TNFα, IL-6) antes y después de la infusión de IL-2.
Periodo de tiempo: 28 días
Esto se correlacionará con el recuento absoluto de linfocitos y la persistencia y expansión de células NK in vivo.
28 días
Número de pacientes elegibles para alo-SCT según la respuesta hematológica
Periodo de tiempo: 28 días
Sólo en la Fase IIa.
28 días

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Radboud University Medical Center

Colaboradores

Dutch Cancer Society

Investigadores

  • Investigador principal: N.P.M. Schaap, Department of Hematology

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

3 de diciembre de 2020

Finalización primaria (Estimado)

1 de septiembre de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de septiembre de 2025

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de abril de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de abril de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

15 de abril de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de abril de 2024

Última verificación

1 de abril de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • HEMAML42
  • 2019-001929-27 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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