Terapia Natural Killer Cell para Leucemia Mielóide Aguda (NK4AML)
Infusão de células natural killer alogênicas geradas ex vivo em combinação com IL-2 subcutânea em pacientes com leucemia mielóide aguda: um estudo de fase I/IIa
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo investiga um tratamento inovador para leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante ou refratária, explorando a administração de células natural killer (NK) alogênicas geradas ex vivo com quimioterapia condicionante não mieloablativa precedente com ou sem suporte subsequente de citocina IL-2 in vivo.
Este é um estudo prospectivo fase I/IIa. A primeira fase é um estudo de segurança de aumento da dose de IL-2 em doze pacientes. A segunda fase do estudo é projetada como um estudo de fase IIa de braço único ideal de Simon, compreendendo dezessete pacientes. Antes da infusão de células NK, todos os pacientes receberão quimioterapia linfodepletora baseada em ciclofosfamida e fludarabina (Cy/Flu). No dia 0, todos os pacientes receberão uma dose fixa de 1,0-3,0 x 10^9 células NK alogênicas derivadas do sangue do cordão umbilical (células UCB-NK). Essas células são geradas ex vivo a partir de células progenitoras hematopoiéticas CD34+ obtidas de uma unidade alogênica de SCU.
Na fase I do estudo, os pacientes receberão células SCU-NK sem IL-2 subcutânea (SC), com dose mais baixa de IL-2 SC ou com dose mais alta de IL-2 SC (n=3 por grupo de tratamento, n=6 no dose máxima tolerável). Após estabelecer a segurança das células SCU-NK combinadas com SC IL-2, continuaremos com a fase IIa do estudo, com dez pacientes na primeira fase (incluindo os seis pacientes da fase I com dose comparável de IL-2) e se a eficácia clínica é alcançada em sete pacientes adicionais no segundo estágio.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: P.M.M. van Hauten, MSc
- Número de telefone: 0031 24 36 13223
- E-mail: paulien.vanhauten@radboudumc.nl
Estude backup de contato
- Nome: H. Dolstra, Ass. Prof.
- Número de telefone: 0031 24 36 13223
- E-mail: harry.dolstra@radboudumc.nl
Locais de estudo
-
-
-
Nijmegen, Holanda
- Recrutamento
- Radboud University Medical Center
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Contato:
- H. Dolstra, Ass. Prof.
- Número de telefone: 0031 24 36 13223
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com LMA (de novo e secundária) ou pacientes com MDS blasts-2 em excesso de acordo com os critérios da OMS de 2016, que têm doença estável ou doença não rapidamente progressiva com ou sem medicação de controle da doença que são (no momento da inclusão) inelegíveis para alo- SCT.
Os pacientes podem pertencer a qualquer uma das seguintes categorias:
- Doença recidivante/refratária após tratamento com quimioterapia intensiva, agentes hipometilantes, agentes direcionados, autólogo ou alo-SCT (pelo menos 6 meses atrás) e DLI
- Pacientes recém-diagnosticados e não tratados inelegíveis para alo-SCT
Outros critérios de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos
- Desempenho da OMS 0-2
- Expectativa de vida > 4 meses
- Consentimento informado por escrito
- Hydrea é permitido como pré-tratamento para controlar a contagem de blastos até o dia -3
- Outros medicamentos para controle de doenças são permitidos até o dia -7
Critério de exclusão:
- Doença progressiva de acordo com os critérios ELN em caso de terapia anterior
- Pacientes em uso de drogas imunossupressoras ou GvHD ativo
- Pacientes com infecções ativas (virais, bacterianas ou fúngicas); terapia anti-infecciosa aguda deve ter sido concluída dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo
- Doença cardiovascular grave (CTCAE III-IV)
- Disfunção pulmonar grave (CTCAE III-IV)
- Disfunção renal grave (CTCAE III-IV)
- Disfunção hepática grave (CTCAE III-IV)
- Disfunção neurológica ou psiquiátrica grave (CTCAE III-IV)
- Pacientes em quimioterapia concomitante ou tratamento com interferon-alfa
- Gravidez ou amamentação
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células NK sem IL-2
No dia 0, os pacientes receberão uma dose fixa de 1,0-3,0
x 10^9 células UCB-NK alogênicas.
Antes da infusão de células NK, os pacientes receberão quimioterapia linfodepletora baseada em ciclofosfamida e fludarabina (Cy/Flu).
A administração de células NK não será seguida por sc IL-2.
N=3.
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Células natural killer geradas a partir de células progenitoras hematopoiéticas CD34+ derivadas de sangue alogênico de cordão umbilical
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Comparador Ativo: Células NK com dose baixa de IL-2
No dia 0, os pacientes receberão uma dose fixa de 1,0-3,0
x 10^9 células UCB-NK alogênicas.
Antes da infusão de células NK, os pacientes receberão quimioterapia linfodepletora baseada em ciclofosfamida e fludarabina (Cy/Flu).
A IL-2 será administrada em uma dose fixa de 3,0 x 10^6 unidades começando 4 horas após a infusão de células NK e administrada em dias alternados para 6 doses no total.
N=3
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Células natural killer geradas a partir de células progenitoras hematopoiéticas CD34+ derivadas de sangue alogênico de cordão umbilical
Suporte de citocinas in vivo
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Células NK com dose mais alta de IL-2
No dia 0, os pacientes receberão uma dose fixa de 1,0-3,0
x 10^9 células UCB-NK alogênicas.
Antes da infusão de células NK, os pacientes receberão quimioterapia linfodepletora baseada em ciclofosfamida e fludarabina (Cy/Flu).
A IL-2 será administrada em uma dose fixa de 6,0 x 10^6 unidades começando 4 horas após a infusão de células NK e administrada em dias alternados para 6 doses no total.
N=6
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Células natural killer geradas a partir de células progenitoras hematopoiéticas CD34+ derivadas de sangue alogênico de cordão umbilical
Suporte de citocinas in vivo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Fase I: Avaliar segurança e toxicidade usando os critérios de toxicidade CTCAE
Prazo: 28 dias
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Os pacientes serão avaliados intensivamente usando os critérios de toxicidade CTCAE e os critérios de classificação da doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), definindo toxicidades limitantes de dose (DLTs): 1.
Qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 emergente do tratamento com duração >72 horas, exceto para sintomas constitucionais transitórios, diarreia, fadiga ou erupção cutânea que não requeira terapia sistêmica com esteroides.
2. GvHD agudo >grau 2 dentro de 6 semanas após a primeira dose de IL-2.
Se em qualquer um dos três pacientes de cada coorte individual do estudo de fase I ocorrer um DLT, a coorte será estendida para 6 pacientes.
Se 2 pacientes apresentarem DLT em uma coorte de 3 ou 6 pacientes, o estudo será interrompido caso os pacientes estejam recebendo apenas células NK ou o estudo será continuado sem IL-2 ou a dose mais baixa de IL-2 caso os pacientes estejam recebendo células NK em combinação com IL-2.
Eventos adversos sérios com risco de vida ou toxicidade de grau 4 serão um motivo para encerrar o estudo ou continuar sem suporte de citocina IL-2.
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28 dias
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Fase IIa: % de blastos ou % de doença residual mínima (DRM) na medula óssea
Prazo: 28 dias
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O objetivo principal da fase IIa do estudo é avaliar o efeito da imunoterapia adotiva de células SCU-NK em combinação com SC IL-2 após um regime de condicionamento imunossupressor não mieloablativo na atividade da doença em pacientes com LMA. No dia 28, uma biópsia de medula óssea será realizada para avaliar % de blastos ou % de doença residual mínima (MRD) na medula óssea. Uma remissão completa é definida como blastos de BM <5%; medula não deve ser meramente 'aplásica': pelo menos 200 células devem ser enumeradas ou a celularidade deve ser de pelo menos 10%. A MRD será avaliada por citometria de fluxo (fenótipos associados à leucemia (LAPs)) e/ou quantificação molecular de mutações específicas do paciente (PCR). Para a fase IIa do estudo, os dados da avaliação clínica (% de blastos e % de positividade MRD) serão traduzidos em uma resposta clínica (doença estável, remissão parcial, remissão completa) e quantitativos apresentados. |
28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliação do tempo de vida in vivo e potencial de expansão das células NK após transferência adotiva e administração de IL-2.
Prazo: 28 dias
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Determinaremos a porcentagem e o número absoluto de células NK derivadas de doadores no sangue periférico e na medula óssea após a infusão usando citometria de fluxo e análise de quimerismo de DNA.
Uma taxa de expansão positiva das células NK infundidas requer um número absoluto de ≥100 células NK derivadas de doadores por μl de sangue no dia +7 e/ou +14.
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28 dias
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Exploração da atividade funcional das células NK doadoras em PB e BM, com ou sem administração de SC IL-2.
Prazo: 28 dias
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Serão obtidas células NK de sangue periférico e medula óssea.
Estas células serão estimuladas in vitro por 4 horas e posteriormente o marcador de degranulação CD107a e o marcador imunorregulador IFNy serão medidos por citometria de fluxo.
Esses resultados podem ser comparados entre pacientes que receberam IL-2 ou não.
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28 dias
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Avaliação das concentrações plasmáticas de citocinas (IL-2, IL-15, IL-7, IFN-γ, TNFα, IL-6) pré e pós-infusão de IL-2.
Prazo: 28 dias
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Isso será correlacionado com a contagem absoluta de linfócitos e a persistência e expansão de células NK in vivo.
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28 dias
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Número de pacientes elegíveis para alo-SCT com base na resposta hematológica
Prazo: 28 dias
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Apenas na Fase IIa.
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28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: N.P.M. Schaap, Department of Hematology
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HEMAML42
- 2019-001929-27 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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