Терапия натуральными клетками-киллерами при остром миелоидном лейкозе (NK4AML)
Инфузия созданных ex vivo аллогенных естественных клеток-киллеров в комбинации с подкожным ИЛ-2 у пациентов с острым миелоидным лейкозом: исследование фазы I/IIa
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В этом исследовании исследуется инновационное лечение рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), использующее введение ex vivo генерированных аллогенных естественных клеток-киллеров (NK) с предшествующей немиелоаблативной кондиционирующей химиотерапией с последующей поддержкой цитокинов IL-2 in vivo или без нее.
Это проспективное исследование фазы I/IIa. Первая фаза представляет собой исследование безопасности с увеличением дозы ИЛ-2 у двенадцати пациентов. Вторая фаза исследования разработана как оптимальное двухэтапное одногрупповое исследование Саймона фазы IIa, включающее семнадцать пациентов. Перед инфузией NK-клеток все пациенты будут получать лимфодеплетирующую химиотерапию на основе циклофосфамида и флударабина (Cy/Flu). В день 0 все пациенты получат фиксированную дозу 1,0-3,0. x 10^9 аллогенных NK-клеток, полученных из пуповинной крови (UCB-NK-клетки). Эти клетки образуются ex vivo из гемопоэтических клеток-предшественников CD34+, полученных из аллогенной единицы UCB.
В фазе I исследования пациенты будут получать клетки UCB-NK без подкожного (п/к) ИЛ-2, с более низкой дозой п/к ИЛ-2 или с более высокой дозой п/к ИЛ-2 (n=3 в группе лечения, n=6 в группе лечения). максимальная переносимая доза). После установления безопасности клеток UCB-NK в сочетании с п/к ИЛ-2 мы продолжим фазу IIa исследования с десятью пациентами на первой стадии (включая шесть пациентов из фазы I с сопоставимой дозой ИЛ-2), и если клиническая эффективность достигается еще у семи пациентов на втором этапе.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Nijmegen, Нидерланды
- Radboud University Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с ОМЛ (de novo и вторичные) или пациенты с МДС избытком бластов-2 в соответствии с критериями ВОЗ 2016 г., у которых наблюдается стабильное заболевание или небыстро прогрессирующее заболевание с применением или без применения контролирующих заболевание препаратов, которым (на момент включения) СКТ.
Пациенты могут относиться к любой из следующих категорий:
- Рецидивирующее/рефрактерное заболевание после лечения интенсивной химиотерапией, гипометилирующими препаратами, таргетными препаратами, аутологичной или алло-СКТ (не менее 6 месяцев назад) и DLI
- Недавно диагностированные, нелеченые пациенты, не подходящие для алло-СКТ
Другие критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет
- Показатели ВОЗ 0-2
- Ожидаемая продолжительность жизни > 4 месяцев
- Письменное информированное согласие
- Hydrea разрешена в качестве предварительной обработки для контроля количества взрывов до дня -3.
- Другие лекарства, контролирующие заболевание, разрешены до -7 дня.
Критерий исключения:
- Прогрессирование заболевания по критериям ELN при предшествующей терапии
- Пациенты, принимающие иммунодепрессанты или активный РТПХ
- Пациенты с активными инфекциями (вирусными, бактериальными или грибковыми); острая противоинфекционная терапия должна быть завершена в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
- Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание (CTCAE III-IV)
- Тяжелая легочная дисфункция (CTCAE III-IV)
- Тяжелая почечная дисфункция (CTCAE III-IV)
- Тяжелая печеночная дисфункция (CTCAE III-IV)
- Тяжелая неврологическая или психическая дисфункция (CTCAE III-IV)
- Пациенты, получающие одновременную химиотерапию или лечение интерфероном-альфа
- Беременность или кормление грудью
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: NK-клетки без IL-2
В день 0 пациенты будут получать фиксированную дозу 1,0-3,0
x 10^9 аллогенных клеток UCB-NK.
Перед инфузией NK-клеток пациенты будут получать лимфодеплетирующую химиотерапию на основе циклофосфамида и флударабина (Cy/Flu).
Введение NK-клеток не сопровождается подкожным введением IL-2.
N=3.
|
Естественные клетки-киллеры, полученные из CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников, полученных из аллогенной пуповинной крови
|
|
Активный компаратор: NK-клетки с низкой дозой IL-2
В день 0 пациенты будут получать фиксированную дозу 1,0-3,0
x 10^9 аллогенных клеток UCB-NK.
Перед инфузией NK-клеток пациенты будут получать лимфодеплетирующую химиотерапию на основе циклофосфамида и флударабина (Cy/Flu).
ИЛ-2 будет вводиться в фиксированной дозе 3,0 x 10 ^ 6 единиц, начиная с 4 часов после инфузии NK-клеток и вводиться через день, всего 6 доз.
N=3
|
Естественные клетки-киллеры, полученные из CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников, полученных из аллогенной пуповинной крови
Поддержка цитокинов in vivo
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: NK-клетки с более высокой дозой IL-2
В день 0 пациенты будут получать фиксированную дозу 1,0-3,0
x 10^9 аллогенных клеток UCB-NK.
Перед инфузией NK-клеток пациенты будут получать лимфодеплетирующую химиотерапию на основе циклофосфамида и флударабина (Cy/Flu).
IL-2 будет вводиться в фиксированной дозе 6,0 x 10 ^ 6 единиц, начиная с 4 часов после инфузии NK-клеток и вводиться через день, всего 6 доз.
N=6
|
Естественные клетки-киллеры, полученные из CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников, полученных из аллогенной пуповинной крови
Поддержка цитокинов in vivo
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза I: оценка безопасности и токсичности с использованием критериев токсичности CTCAE
Временное ограничение: 28 дней
|
Пациентов будут тщательно оценивать с использованием критериев токсичности CTCAE и критериев классификации болезни «трансплантат против хозяина» (GvHD), определяя токсичность, ограничивающую дозу (DLT): 1.
Любая возникшая после лечения негематологическая токсичность 3 степени продолжительностью >72 часов, за исключением преходящих общих симптомов, диареи, утомляемости или кожной сыпи, не требующих системной стероидной терапии.
2. Острая РТПХ >2 степени в течение 6 недель после первой дозы ИЛ-2.
Если у любого из трех пациентов каждой отдельной когорты исследования фазы I возникает DLT, когорта будет расширена до 6 пациентов.
Если у 2 пациентов развивается ТЛТ в когорте из 3 или 6 пациентов, исследование будет остановлено, если пациенты получали только NK-клетки, или исследование будет продолжено без ИЛ-2 или более низкой дозы ИЛ-2, если пациенты были получение NK-клеток в сочетании с IL-2.
Серьезные, опасные для жизни нежелательные явления или токсичность 4 степени будут основанием для прекращения исследования или его продолжения без поддержки цитокином IL-2.
|
28 дней
|
|
Фаза IIa: % бластов или % минимальной остаточной болезни (MRD) в костном мозге
Временное ограничение: 28 дней
|
Основной целью фазы IIa исследования является оценка влияния адоптивной иммунотерапии UCB-NK-клетками в сочетании с подкожным IL-2 после режима немиелоаблативного иммуносупрессивного кондиционирования на активность заболевания у пациентов с ОМЛ. На 28-й день будет выполнена биопсия костного мозга для оценки % бластов или % минимальной остаточной болезни (MRD) в костном мозге. Полная ремиссия определяется как бласты BM <5%; костный мозг не должен быть просто «апластическим»: должно быть пронумеровано не менее 200 клеток или клеточность должна быть не менее 10%. MRD будет оцениваться с помощью проточной цитометрии (ассоциированные с лейкемией фенотипы (LAP)) и/или молекулярного количественного определения специфических для пациента мутаций (ПЦР). Для фазы IIa исследования данные клинической оценки (% бластов и % положительных результатов MRD) будут преобразованы в клинический ответ (стабильное заболевание, частичная ремиссия, полная ремиссия) и представлены в количественном выражении. |
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценка продолжительности жизни in vivo и потенциала размножения NK-клеток после адоптивного переноса и введения IL-2.
Временное ограничение: 28 дней
|
Мы определим процент и абсолютное количество донорских NK-клеток в периферической крови и костном мозге после инфузии, используя проточную цитометрию и анализ химеризма ДНК.
Положительная скорость размножения инфузированных NK-клеток требует абсолютного количества ≥100 донорских NK-клеток на мкл крови в день +7 и/или +14.
|
28 дней
|
|
Изучение функциональной активности донорских NK-клеток в ПБ и КМ с введением или без подкожного введения ИЛ-2.
Временное ограничение: 28 дней
|
Будут получены NK-клетки из периферической крови и костного мозга.
Эти клетки стимулируют in vitro в течение 4 часов, а затем с помощью проточной цитометрии измеряют маркер дегрануляции CD107a и иммунорегуляторный маркер IFNy.
Эти результаты можно сравнить между пациентами, получавшими или не получавшими ИЛ-2.
|
28 дней
|
|
Оценка концентрации цитокинов в плазме (ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-7, ИФН-γ, ФНОα, ИЛ-6) до и после введения ИЛ-2.
Временное ограничение: 28 дней
|
Это будет коррелировать с абсолютным количеством лимфоцитов и сохранением и размножением NK-клеток in vivo.
|
28 дней
|
|
Количество пациентов, подходящих для алло-СКТ на основании гематологического ответа
Временное ограничение: 28 дней
|
Только в фазе IIa.
|
28 дней
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: N.P.M. Schaap, Department of Hematology
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Новообразования
- Атрибуты болезни
- Новообразования по гистологическому типу
- Гематологические заболевания
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкемия
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Гемики и лимфатические заболевания
- Повторение
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Пептиды
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Биологические факторы
- Межклеточные сигнальные пептиды и белки
- Цитокины
- Интерлейкины
- Лимфокины
- Интерлейкин-2
- Aldesleukin
Другие идентификационные номера исследования
- HEMAML42
- 2019-001929-27 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .