Natural Killer-cell Therapy för akut myeloid leukemi (NK4AML)
Infusion av ex vivo-genererade allogena naturliga mördarceller i kombination med subkutan IL-2 hos patienter med akut myeloid leukemi: en fas I/IIa-studie
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna studie undersöker en innovativ behandling för recidiverande eller refraktär akut myeloisk leukemi (AML) som utnyttjar administrering av ex vivo-genererade allogena naturliga mördarceller (NK) med föregående icke-myeloablativ konditionerande kemoterapi med eller utan efterföljande in vivo IL-2 cytokinstöd.
Detta är en prospektiv fas I/IIa-studie. Den första fasen är en IL-2 dos-eskalerande säkerhetsstudie på tolv patienter. Den andra fasen av studien är utformad som en Simons optimala tvåstegs enarmsfas IIa-studie, omfattande sjutton patienter. Före NK-cellinfusion kommer alla patienter att få cyklofosfamid och fludarabin (Cy/Flu) baserad lymfodpletterande kemoterapi. På dag 0 kommer alla patienter att få en fast dos på 1,0-3,0 x 10^9 allogena NK-celler från navelsträngsblod (UCB-NK-celler). Dessa celler genereras ex vivo från CD34+ hematopoetiska progenitorceller erhållna från en allogen UCB-enhet.
I fas I av studien kommer patienter att få UCB-NK-celler utan subkutan (SC) IL-2, med lägre dos SC IL-2 eller med högre dos SC IL-2 (n=3 per behandlingsgrupp, n=6 i högsta tolererbara dos). Efter att ha fastställt säkerheten för UCB-NK-celler i kombination med SC IL-2, kommer vi att fortsätta med fas IIa av studien, med tio patienter i det första steget (inklusive de sex patienterna från fas I med jämförbar IL-2-dos) och om klinisk effekt uppnås ytterligare sju patienter i det andra steget.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Nijmegen, Nederländerna
- Radboud University Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- AML-patienter (de novo och sekundära) eller patienter med MDS-excess blasts-2 enligt WHO-kriterierna 2016, som har stabil sjukdom eller icke-snabbt progressiv sjukdom med eller utan sjukdomskontrollerande medicin som (vid tidpunkten för inkluderingen) inte är kvalificerade för allo- SCT.
Patienter kan tillhöra någon av följande kategorier:
- Återfall/refraktär sjukdom efter behandling med intensiv kemoterapi, hypometylerande medel, målinriktade medel, autolog eller allo-SCT (minst 6 månader sedan) och DLI
- Nydiagnostiserade, obehandlade patienter som inte är berättigade till allo-SCT
Andra inkluderingskriterier:
- Ålder ≥ 18 år
- WHO prestation 0-2
- Förväntad livslängd > 4 månader
- Skriftligt informerat samtycke
- Hydrea är tillåtet som förbehandling för att kontrollera antalet sprängningar till dag -3
- Annan sjukdomsbekämpande medicin är tillåten fram till dag -7
Exklusions kriterier:
- Progressiv sjukdom enligt ELN-kriterier vid tidigare terapi
- Patienter på immunsuppressiva läkemedel eller aktiv GvHD
- Patienter med aktiva infektioner (viral, bakteriell eller svamp); akut anti-infektionsbehandling måste ha avslutats inom 14 dagar före studiebehandlingen
- Allvarlig hjärt-kärlsjukdom (CTCAE III-IV)
- Allvarlig lungdysfunktion (CTCAE III-IV)
- Svår njurfunktion (CTCAE III-IV)
- Allvarlig leverdysfunktion (CTCAE III-IV)
- Allvarlig neurologisk eller psykiatrisk dysfunktion (CTCAE III-IV)
- Patienter på samtidig kemoterapi eller interferon-alfabehandling
- Graviditet eller amning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: NK-celler utan IL-2
På dag 0 kommer patienterna att få en fast dos på 1,0-3,0
x 10^9 allogena UCB-NK-celler.
Före NK-cellinfusion kommer patienter att få cyklofosfamid och fludarabin (Cy/Flu) baserad lymfodpletterande kemoterapi.
NK-cellsadministration kommer inte att följas av sc IL-2.
N=3.
|
Naturliga mördarceller genererade från CD34+ hematopoetiska progenitorceller härledda från ett allogent navelsträngsblod
|
|
Aktiv komparator: NK-celler med låg dos IL-2
På dag 0 kommer patienterna att få en fast dos på 1,0-3,0
x 10^9 allogena UCB-NK-celler.
Före NK-cellinfusion kommer patienter att få cyklofosfamid och fludarabin (Cy/Flu) baserad lymfodpletterande kemoterapi.
IL-2 kommer att administreras i en fast dos på 3,0 x 10^6 enheter med början 4 timmar efter NK-cellinfusion och ges varannan dag i totalt 6 doser.
N=3
|
Naturliga mördarceller genererade från CD34+ hematopoetiska progenitorceller härledda från ett allogent navelsträngsblod
Cytokinstöd in vivo
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: NK-celler med högre dos IL-2
På dag 0 kommer patienterna att få en fast dos på 1,0-3,0
x 10^9 allogena UCB-NK-celler.
Före NK-cellinfusion kommer patienter att få cyklofosfamid och fludarabin (Cy/Flu) baserad lymfodpletterande kemoterapi.
IL-2 kommer att administreras i en fast dos på 6,0 x 10^6 enheter med början 4 timmar efter NK-cellinfusion och ges varannan dag i totalt 6 doser.
N=6
|
Naturliga mördarceller genererade från CD34+ hematopoetiska progenitorceller härledda från ett allogent navelsträngsblod
Cytokinstöd in vivo
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas I: Utvärdera säkerhet och toxicitet med hjälp av CTCAE-toxicitetskriterierna
Tidsram: 28 dagar
|
Patienterna kommer att utvärderas intensivt med användning av CTCAE-toxicitetskriterierna och klassificeringskriterier för graft versus host disease (GvHD), som definierar dosbegränsande toxiciteter (DLT): 1.
All behandlingsuppkommande icke-hematologisk grad 3-toxicitet som varar >72 timmar, förutom övergående konstitutionella symtom, diarré, trötthet eller hudutslag som inte kräver systemisk steroidbehandling.
2. Akut GvHD > grad 2 inom 6 veckor efter den första IL-2-dosen.
Om en DLT inträffar hos någon av de tre patienterna i varje enskild kohort i fas I-studien, kommer kohorten att utökas till 6 patienter.
Om 2 patienter upplever DLT inom en kohort på 3 eller 6 patienter kommer studien att avbrytas om patienterna bara fick NK-celler eller så kommer studien att fortsätta utan IL-2 eller den lägre dosen av IL-2 om patienterna fick tar emot NK-celler i kombination med IL-2.
Allvarliga, livshotande biverkningar eller grad 4-toxicitet kommer att vara en anledning att avsluta studien eller fortsätta utan IL-2-cytokinstöd.
|
28 dagar
|
|
Fas IIa: % blaster eller % minimal residual disease (MRD) i benmärgen
Tidsram: 28 dagar
|
Det primära syftet med fas IIa av studien är att utvärdera effekten av UCB-NK celladoptiv immunterapi i kombination med SC IL-2 efter en icke-myeloablativ immunsuppressiv konditionering på sjukdomsaktivitet hos patienter med AML. På dag 28 kommer en benmärgsbiopsi att utföras för att utvärdera % blaster eller % minimal restsjukdom (MRD) i benmärgen. En fullständig remission definieras som BM-blaster <5%; märg bör inte bara vara "aplastisk": minst 200 celler bör räknas upp eller cellulariteten bör vara minst 10%. MRD kommer att utvärderas med flödescytometri (leukemiassocierade fenotyper (LAP)) och/eller molekylär kvantifiering av patientspecifika mutationer (PCR). För fas IIa av studien kommer de kliniska utvärderingsdata (% blaster och % MRD-positivitet) att översättas till ett kliniskt svar (stabil sjukdom, partiell remission, fullständig remission) och presenteras kvantitativt. |
28 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Utvärdering av NK-cellernas livslängd och expansionspotential in vivo efter adoptiv överföring och IL-2-administrering.
Tidsram: 28 dagar
|
Vi kommer att bestämma procentandelen och det absoluta antalet donatorhärledda NK-celler i perifert blod och benmärg efter infusion med hjälp av flödescytometri och DNA-chimerismanalys.
En positiv expansionshastighet av de infunderade NK-cellerna kräver ett absolut antal ≥100 donatorhärledda NK-celler per μl blod vid dag +7 och/eller +14.
|
28 dagar
|
|
Utforskning av den funktionella aktiviteten hos donator-NK-cellerna i PB och BM, med eller utan SC IL-2-administrering.
Tidsram: 28 dagar
|
NK-celler från perifert blod och benmärg kommer att erhållas.
Dessa celler kommer att stimuleras in vitro under 4 timmar och därefter kommer degranuleringsmarkören CD107a och immunregulatorisk markör IFNy att mätas med flödescytometri.
Dessa resultat kan jämföras mellan patienter som fick IL-2 eller inte fick det.
|
28 dagar
|
|
Utvärdering av plasmacytokinkoncentrationer (IL-2, IL-15, IL-7, IFN-y, TNFα, IL-6) före och efter infusion av IL-2.
Tidsram: 28 dagar
|
Detta kommer att korreleras med absolut lymfocytantal och in vivo NK-cellers uthållighet och expansion.
|
28 dagar
|
|
Antal patienter som är kvalificerade för allo-SCT baserat på hematologiskt svar
Tidsram: 28 dagar
|
Endast i fas IIa.
|
28 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: N.P.M. Schaap, Department of Hematology
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Neoplasmer
- Sjukdomsegenskaper
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Hematologiska sjukdomar
- Leukemi, myeloid
- Leukemi
- Patologiska tillstånd, tecken och symtom
- Hemiska och lymfsjukdomar
- Upprepning
- Leukemi, Myeloid, Akut
- Peptider
- Aminosyror, peptider och proteiner
- Proteiner
- Biologiska faktorer
- Intercellulära signalpeptider och proteiner
- Cytokiner
- Interleukiner
- Lymfokiner
- Interleukin-2
- aldesleukin
Andra studie-ID-nummer
- HEMAML42
- 2019-001929-27 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .