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Natürliche Killerzellentherapie bei akuter myeloischer Leukämie (NK4AML)

22. April 2024 aktualisiert von: Radboud University Medical Center

Infusion von ex vivo erzeugten allogenen natürlichen Killerzellen in Kombination mit subkutanem IL-2 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie: eine Phase-I/IIa-Studie

Diese Studie untersucht eine innovative Behandlung für rezidivierende oder refraktäre akute myeloische Leukämie, bei der die Verabreichung von ex vivo-generierten allogenen natürlichen Killerzellen (NK) mit vorangehender nicht-myeloablativer konditionierender Chemotherapie mit oder ohne anschließende In-vivo-IL-2-Zytokinunterstützung ausgenutzt wird.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie untersucht eine innovative Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) unter Ausnutzung der Verabreichung von ex vivo-generierten allogenen natürlichen Killerzellen (NK) mit vorangehender nicht-myeloablativer konditionierender Chemotherapie mit oder ohne anschließende In-vivo-IL-2-Zytokin-Unterstützung.

Dies ist eine prospektive Phase-I/IIa-Studie. Die erste Phase ist eine IL-2-Dosis-eskalierende Sicherheitsstudie bei zwölf Patienten. Die zweite Phase der Studie ist als optimale zweistufige einarmige Phase-IIa-Studie von Simon konzipiert, die siebzehn Patienten umfasst. Vor der NK-Zell-Infusion erhalten alle Patienten eine auf Cyclophosphamid und Fludarabin (Cy/Flu) basierende lymphodepletierende Chemotherapie. Am Tag 0 erhalten alle Patienten eine feste Dosis von 1,0–3,0 x 10^9 allogene NK-Zellen aus Nabelschnurblut (UCB-NK-Zellen). Diese Zellen werden ex vivo aus hämatopoetischen CD34+-Vorläuferzellen generiert, die aus einer allogenen UCB-Einheit erhalten wurden.

In Phase I der Studie erhalten Patienten UCB-NK-Zellen ohne subkutanes (SC) IL-2, mit niedriger dosiertem SC IL-2 oder mit höher dosiertem SC IL-2 (n=3 pro Behandlungsgruppe, n=6 in der höchste verträgliche Dosis). Nach Feststellung der Sicherheit von UCB-NK-Zellen in Kombination mit SC IL-2 werden wir mit Phase IIa der Studie fortfahren, mit zehn Patienten in der ersten Phase (einschließlich der sechs Patienten aus Phase I mit vergleichbarer IL-2-Dosis) und falls Die klinische Wirksamkeit wird in der zweiten Phase bei weiteren sieben Patienten erreicht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

23

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Niederlande
      • Nijmegen, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Radboud university medical center
        • Kontakt:
          • H. Dolstra, Ass. Prof.
          • Telefonnummer: 0031 24 36 13223

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • AML-Patienten (de novo und sekundär) oder Patienten mit MDS-Blastenüberschuss-2 gemäß WHO-Kriterien 2016, die eine stabile Krankheit oder eine nicht schnell fortschreitende Krankheit mit oder ohne krankheitskontrollierende Medikamente haben, die (zum Zeitpunkt der Aufnahme) nicht für Allo- SCT.

  • Patienten können einer der folgenden Kategorien angehören:

    • Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach Behandlung mit intensiver Chemotherapie, hypomethylierenden Wirkstoffen, zielgerichteten Wirkstoffen, autologer oder allo-SCT (vor mindestens 6 Monaten) und DLI
    • Neu diagnostizierte, unbehandelte Patienten, die für eine allo-SCT nicht geeignet sind

Weitere Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • WHO-Leistung 0-2
  • Lebenserwartung > 4 Monate
  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Hydrea ist als Vorbehandlung zur Kontrolle der Blastenzahl bis Tag -3 erlaubt
  • Andere krankheitskontrollierende Medikamente sind bis Tag -7 erlaubt

Ausschlusskriterien:

  • Progressive Erkrankung nach ELN-Kriterien bei Vortherapie
  • Patienten mit immunsuppressiven Medikamenten oder aktiver GvHD
  • Patienten mit aktiven Infektionen (viral, bakteriell oder durch Pilze); Die akute antiinfektiöse Therapie muss innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung abgeschlossen worden sein
  • Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung (CTCAE III-IV)
  • Schwere Lungenfunktionsstörung (CTCAE III-IV)
  • Schwere Nierenfunktionsstörung (CTCAE III-IV)
  • Schwere Leberfunktionsstörung (CTCAE III-IV)
  • Schwere neurologische oder psychiatrische Dysfunktion (CTCAE III-IV)
  • Patienten unter gleichzeitiger Chemotherapie oder Interferon-Alpha-Behandlung
  • Schwangerschaft oder Stillzeit

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: NK-Zellen ohne IL-2
Am Tag 0 erhalten die Patienten eine feste Dosis von 1,0–3,0 x 10^9 allogene UCB-NK-Zellen. Vor der NK-Zell-Infusion erhalten die Patienten eine auf Cyclophosphamid und Fludarabin (Cy/Flu) basierende lymphodepletierende Chemotherapie. Auf die Verabreichung von NK-Zellen folgt kein sc IL-2. N = 3.
Biologisch: UCB-NK-Zellen
Natürliche Killerzellen, die aus CD34+ hämatopoetischen Vorläuferzellen generiert werden, die aus allogenem Nabelschnurblut stammen
Aktiver Komparator: NK-Zellen mit niedrig dosiertem IL-2
Am Tag 0 erhalten die Patienten eine feste Dosis von 1,0–3,0 x 10^9 allogene UCB-NK-Zellen. Vor der NK-Zell-Infusion erhalten die Patienten eine auf Cyclophosphamid und Fludarabin (Cy/Flu) basierende lymphodepletierende Chemotherapie. IL-2 wird in einer festen Dosis von 3,0 x 10^6 Einheiten verabreicht, beginnend 4 Stunden nach der NK-Zell-Infusion und jeden zweiten Tag für insgesamt 6 Dosen verabreicht. N = 3
Biologisch: UCB-NK-Zellen
Natürliche Killerzellen, die aus CD34+ hämatopoetischen Vorläuferzellen generiert werden, die aus allogenem Nabelschnurblut stammen
Arzneimittel: IL-2
In-vivo-Zytokin-Unterstützung
Andere Namen:
  • Aldesleukin
Aktiver Komparator: NK-Zellen mit höherer Dosis IL-2
Am Tag 0 erhalten die Patienten eine feste Dosis von 1,0–3,0 x 10^9 allogene UCB-NK-Zellen. Vor der NK-Zell-Infusion erhalten die Patienten eine auf Cyclophosphamid und Fludarabin (Cy/Flu) basierende lymphodepletierende Chemotherapie. IL-2 wird in einer festen Dosis von 6,0 x 10^6 Einheiten verabreicht, beginnend 4 Stunden nach der NK-Zell-Infusion und jeden zweiten Tag für insgesamt 6 Dosen verabreicht. N=6
Biologisch: UCB-NK-Zellen
Natürliche Killerzellen, die aus CD34+ hämatopoetischen Vorläuferzellen generiert werden, die aus allogenem Nabelschnurblut stammen
Arzneimittel: IL-2
In-vivo-Zytokin-Unterstützung
Andere Namen:
  • Aldesleukin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase I: Bewertung der Sicherheit und Toxizität anhand der CTCAE-Toxizitätskriterien
Zeitfenster: 28 Tage
Die Patienten werden intensiv anhand der CTCAE-Toxizitätskriterien und der Klassifizierungskriterien der Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) evaluiert, wobei dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) definiert werden: 1. Jede behandlungsbedingte nicht-hämatologische Toxizität Grad 3, die > 72 Stunden andauert, mit Ausnahme von vorübergehenden konstitutionellen Symptomen, Durchfall, Müdigkeit oder Hautausschlag, die keine systemische Steroidtherapie erfordern. 2. Akute GvHD > Grad 2 innerhalb von 6 Wochen nach der ersten IL-2-Dosis. Wenn bei einem der drei Patienten jeder einzelnen Kohorte der Phase-I-Studie eine DLT auftritt, wird die Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Wenn 2 Patienten innerhalb einer Kohorte von 3 oder 6 Patienten DLT erfahren, wird die Studie abgebrochen, falls die Patienten nur NK-Zellen erhielten, oder die Studie wird ohne IL-2 oder die niedrigere Dosis von IL-2 fortgesetzt, falls die Patienten dies erhielten Empfangen von NK-Zellen in Kombination mit IL-2. Schwerwiegende, lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse oder Toxizität 4. Grades sind ein Grund, die Studie zu beenden oder ohne IL-2-Zytokinunterstützung fortzusetzen.
28 Tage
Phase IIa: % Blasten oder % minimale Resterkrankung (MRD) im Knochenmark
Zeitfenster: 28 Tage

Das primäre Ziel der Phase IIa der Studie ist die Bewertung der Wirkung einer adoptiven UCB-NK-Zell-Immuntherapie in Kombination mit SC IL-2 nach einem nicht-myeloablativen immunsuppressiven Konditionierungsregime auf die Krankheitsaktivität bei Patienten mit AML. An Tag 28 wird eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt, um % Blasten oder % minimale Resterkrankung (MRD) im Knochenmark zu bewerten. Eine vollständige Remission ist definiert als BM-Blasten < 5 %; Knochenmark sollte nicht nur "aplastisch" sein: mindestens 200 Zellen sollten gezählt werden oder die Zellularität sollte mindestens 10 % betragen. MRD wird durch Durchflusszytometrie (Leukämie-assoziierte Phänotypen (LAPs)) und/oder molekulare Quantifizierung von patientenspezifischen Mutationen (PCR) bewertet.

Für Phase IIa der Studie werden die klinischen Bewertungsdaten (% Blasten und % MRD-Positivität) in ein klinisches Ansprechen (stabile Erkrankung, partielle Remission, vollständige Remission) übersetzt und quantitativ dargestellt.
28 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der In-vivo-Lebensdauer und des Expansionspotentials der NK-Zellen nach adoptivem Transfer und IL-2-Verabreichung.
Zeitfenster: 28 Tage
Wir werden den Prozentsatz und die absolute Anzahl von Spender-abgeleiteten NK-Zellen im peripheren Blut und Knochenmark nach der Infusion mittels Durchflusszytometrie und DNA-Chimärismus-Analyse bestimmen. Eine positive Expansionsrate der infundierten NK-Zellen erfordert eine absolute Anzahl von ≥ 100 von Spendern stammenden NK-Zellen pro μl Blut an Tag +7 und/oder +14.
28 Tage
Untersuchung der funktionellen Aktivität der Spender-NK-Zellen in PB und BM, mit oder ohne SC IL-2-Verabreichung.
Zeitfenster: 28 Tage
NK-Zellen aus peripherem Blut und Knochenmark werden gewonnen. Diese Zellen werden für 4 Stunden in vitro stimuliert und anschließend der Degranulationsmarker CD107a und der immunregulatorische Marker IFNy durchflusszytometrisch gemessen. Diese Ergebnisse können zwischen Patienten verglichen werden, die IL-2 erhalten haben oder nicht.
28 Tage
Bewertung der Plasmazytokinkonzentrationen (IL-2, IL-15, IL-7, IFN-γ, TNFα, IL-6) vor und nach der Infusion von IL-2.
Zeitfenster: 28 Tage
Dies wird mit der absoluten Lymphozytenzahl und der Persistenz und Expansion von NK-Zellen in vivo korreliert.
28 Tage
Anzahl der Patienten, die für eine allo-SCT in Frage kommen, basierend auf dem hämatologischen Ansprechen
Zeitfenster: 28 Tage
Nur in Phase IIa.
28 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Mitarbeiter

Dutch Cancer Society

Ermittler

  • Hauptermittler: N.P.M. Schaap, Department of Hematology

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

3. Dezember 2020

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. September 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. September 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. April 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. April 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

15. April 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HEMAML42
  • 2019-001929-27 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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