XW003-ruiskeen turvallisuuden, siedettävyyden, PK:n ja PD:n arvioimiseksi terveillä aikuisilla osallistujilla (XW003)

Yksittäisen annoksen kohortin sisällyttämiskriteerit:

1. Terveet mies- tai naispuoliset osallistujat, 18–55-vuotiaat (mukaan lukien tietoisen suostumuksen ajankohta);
2. Osallistujien tulee olla hyvässä yleisessä terveydentilassa, heillä ei ole merkittävää sairaushistoriaa, heillä ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia fyysisessä tarkastuksessa seulonnassa ja/tai ennen tutkimuslääkkeen antamista;
3. Osallistujien BMI:n on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 20,0 kg/m2 ja pienempi tai yhtä suuri kuin 35,0 kg/m2 ja heidän painonsa vähintään 50 kg, mutta alle tai yhtä suuri kuin 90 kg seulonnassa;
4. Vakaa ruumiinpaino vähintään kolmen (3) kuukauden ajan ennen seulontaa (eli <5 % muutos);
5. Osallistujilla on oltava A1c alle 6,4 %, FPG: 3,9 ~ 6,1 mmol/L (molemmat mukaan lukien) tai 70 - 110 mg/dl (molemmat mukaan lukien). Kaikkien muiden kliinisten laboratorioarvojen on oltava testauslaboratorion määrittelemien normaalien rajojen sisällä, ellei tutkija tai edustaja pidä niitä kliinisesti merkittävinä;
6. Tupakoimaton ja/tai satunnainen tupakoitsija, joka käyttää enintään 10 savuketta (tai vastaavan määrän muita nikotiinia sisältäviä tuotteita, kuten sikareita, purutupakkaa, nuuskaa jne.) viikossa. Osallistujien tulee pidättäytyä tupakoinnista 5 päivää ennen sisäänpääsyä ja koko synnytysajan, ja testi on negatiivinen päivänä -1 virtsan kotiniinitestille. Osallistujien tulee myös pidättäytyä tupakoinnista 72 tuntia ennen jokaista avohoitokäyntiä;
7. Osallistujien on suostuttava pidättäytymään alkoholin nauttimisesta 48 tuntia ennen sisäänpääsyä ja pidätysaikana;
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava ei-raskaana, ja heidän on käytettävä hyväksyttävää, erittäin tehokasta kaksoisehkäisyä seulonnasta tutkimuksen päättymiseen asti, mukaan lukien seurantajakso.
9. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen;
10. Osallistujilla on oltava kyky ja halu osallistua tarvittaviin vierailuihin CRU:ssa;
11. Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne on selitetty ja ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista.

Yhden annoksen kohortin poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmat tai meneillään olevat sairaudet, sairaushistoria, fyysiset löydökset tai laboratoriopoikkeavuus, jotka tutkijan (tai edustajan) mielestä voivat vaatia hoitoa tai tehdä osallistujan epätodennäköiseksi suorittamaan tutkimusta loppuun, tai mikä tahansa tila, joka aiheuttaa kohtuuttoman riskin IP:stä tai menetelmiä tai häiritä tutkimusten arviointeja;
2. Vahvistettu diagnoosi tyypin 1, tyypin 2 tai minkä tahansa muun diabeteksen muodoista milloin tahansa ja/tai dokumentoitujen tai epäiltyjen hypoglykemiakohtausten esiintyminen 12 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta;
3. Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt medullaarinen kilpirauhassyöpä tai multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 2;
4. Aiempi akuutti tai krooninen haimatulehdus;
5. Osallistujien on oltava valmiita olemaan tekemättä mitään rasittavaa harjoittelua, mukaan lukien mutta ei rajoittuen painonnostoon (yli 5 kertaa viikossa) 5 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja tutkimuksen ajan (seurantajakso mukaan lukien);
6. Osallistujat eivät saa aloittaa tai aloittaneet osallistumista mihinkään lääketieteelliseen (esim. kliinisen ravitsemusterapeutin tai ravitsemusterapeutin avustamana) tai ei-lääketieteelliseen (esim. kuntosalivalmentajan) ruokavalio- ja/tai harjoitusohjelmaan 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ja sen keston aikana tutkimuksesta (mukaan lukien seurantajakso);
7. Minkä tahansa hyväksyttyjen tai ei-hyväksyttyjen painoa alentavien lääkkeiden (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, orlistaatti, sibutramiini, rimonabantti, fentermiini tai liraglutidi) ja/tai lääkinnällisten laitteiden käyttö ja/tai suunniteltu käyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ja tutkimuksen ajaksi (mukaan lukien seurantajakso);
8. Aiemmat suuret maha-suolikanavan (mukaan lukien maksan ja/tai haiman) leikkaukset, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hiha-, väli- tai täydellinen mahalaukun poisto, gastrojejunostomia, gastroduodenektomia, gastroduodenostomia, jejunektomia, ileektomia (proto)kolektomia, ileektomia (proto)kolektomiaa varten umpilisäkkeen tai kolekystektomia) ja yhden tai useamman edellä mainitun toimenpiteen suunniteltu suorittaminen tutkimuksen ajaksi (seuranta mukaan lukien);
9. Aivojen aivohalvaus (mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen) aivoinfarkti/verenvuoto) 12 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta;
10. Aiempi akuutti sepelvaltimooireyhtymä (angina pectoris/sydäninfarkti) ja muut vakavat sydänsairaudet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta sydänlihastulehdus, sydämen vajaatoiminta/vajaus ja kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt) 12 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta;
11. Systolinen verenpaine (BP) yli 140 mmHg ja/tai alle 90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine yli 90 mmHg ja/tai alle 40 mmHg ja/tai pulssi yli 100 lyöntiä minuutissa ja/tai alle 40 lyöntiä minuutissa seulonnassa yksi toisto, jonka tutkija tai edustaja sallii seulonnassa ja/tai sisäänpääsyn yhteydessä
12. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä rytmihäiriö(t) seulonta-EKG:ssä; erityisesti osallistujan korjattu QT-aika (QTcF) (Friderician korjaus) on yli 450 ms seulonnassa ja päivänä -1. Alueen ulkopuolella oleva tai epänormaali EKG voidaan toistaa seulonnan aikana. Vastaanoton yhteydessä tulee tallentaa kolme EKG:ta peräkkäin, ja tutkijan on arvioitava kolme EKG:tä. Jos osallistujan QTcF on yli 450 ms vähintään kahdessa EKG:ssä, osallistuja on suljettava pois;
13. Mikä tahansa lääketieteellisesti kontrolloimaton hengitystiesairaus (-sairaudet) ja/tai -tilat, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vaikea nykyinen astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja obstruktiivinen uniapnea-oireyhtymä;
14. Kuume (ruumiinlämpö yli 38°C) tai oireinen virus- tai bakteeri-infektio 2 viikon sisällä ennen seulontatutkimusta;
15. Kliinisesti merkittävä(t) maha-suolikanavan sairaus(t), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tulehduksellinen suolistosairaus, ärtyvän suolen oireyhtymä, keliakia, dyspepsia, ilmeinen diabeettinen gastropareesi ja diabeettinen ripuli;
16. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alkalinen fosfataasi (ALP) ylittävät 1,5 kertaa normaalin ylärajan (ULN) seulonnassa. Toistuva testaus seulonnassa on hyväksyttävä alueen ulkopuolisille arvoille tutkijan tai edustajan hyväksynnän jälkeen;
17. Vahvistettu kreatiniinipuhdistuma (CLcr) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä alle 90 ml/min. Toistuva testaus seulonnassa on hyväksyttävä alueen ulkopuolisille arvoille tutkijan tai edustajan hyväksynnän jälkeen;
18. Aiemmat kliinisesti merkittävät endokriiniset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hyper/hypotyreoosi ja/tai hyper/hypoadrenalismi;
19. Primaarinen tai uusiutuva pahanlaatuisuus, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, joka on leikattu yli 2 vuotta ennen seulontaa ja/tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia, joka on parantunut menestyksekkäästi yli 5 vuotta ennen seulontaa;
20. Kliinisesti merkittävillä hematologisilla poikkeavuuksilla, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hemoglobiiniarvo yli 180 g/l ja/tai alle 110 g/l, valkosolujen määrä (WBC) yli 10,5×10^9/l ja/tai alle 3,5×10^9 /l, absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 7,0×10^9/l ja/tai alle 2,0×10^9/l ja/tai verihiutaleiden määrä yli 300×10^9/l ja/tai alle 130×10^9/l . Toistuva testaus seulonnassa on hyväksyttävä alueen ulkopuolisille arvoille tutkijan tai edustajan hyväksynnän jälkeen;
21. Kaikki muut kliinisesti merkittävät laboratoriopoikkeamat kliinisessä biokemiassa, hyytymistoiminnassa ja/tai virtsan analyysissä. Toistuva testaus seulonnassa on hyväksyttävä alueen ulkopuolisille arvoille tutkijan tai edustajan hyväksynnän jälkeen;
22. Positiiviset testitulokset hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle seulonnassa;
23. Henkeä uhkaava infektio historia (esim. aivokalvontulehdus) ja/tai mitkä tahansa suuret infektiot, jotka vaativat vanhempien antimikrobisia lääkkeitä 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
24. Säännöllinen alkoholinkäyttö (itseilmoituksen mukaan) määritellään yli 21 alkoholiyksiköksi viikossa (jossa 1 yksikkö = 284 ml olutta, 25 ml 40-prosenttista väkevää alkoholia tai 125 ml viinilasillinen). Osallistuja ei ole halukas pidättäytymään alkoholista alkaen 48 tuntia ennen pääsyä CRU:hun eikä pidätysjakson aikana;
25. päihteiden väärinkäyttöä tai -riippuvuutta viimeisten 12 kuukauden aikana tai suonensisäisten huumeiden viihdekäyttöä viimeisten 5 vuoden aikana (itseilmoituksen perusteella); positiivinen toksikologinen seulontapaneeli (virtsatesti, mukaan lukien barbituraattien, tetrahydrokannabinolin laadullinen tunnistaminen [THC], amfetamiinit, metamfetamiinit, metyleenidioksimetamfetamiini [MDMA], fensyklidiini, bentsodiatsepiinit, opiaatit ja kokaiini) tai alkoholin hengitystesti;
26. Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio;
27. Tunnettu tai epäilty intoleranssi tai yliherkkyys IP:lle, lähisukuisille yhdisteille tai jollekin mainituista ainesosista;
28. verenluovutus tai merkittävä verenhukka (suurempi tai yhtä suuri kuin 400 ml) 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa;
29. Plasman luovutus 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa;
30. Raskaana oleminen tai imetys seulonnan aikana tai raskaaksi tulemisen suunnitteleminen (itse tai kumppani) milloin tahansa tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen;
31. Minkä tahansa IP-laitteen tai tutkimuslääketieteellisen laitteen käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa tai tuotteen 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on pisin) tai osallistuminen yli neljään lääketutkimukseen vuoden sisällä ennen seulontaa;
32. Aikaisempi hoito glukagonin kaltaisilla peptidi 1 (GLP-1) -agonisteilla viimeisten 3 kuukauden aikana;

33. Kaikkien reseptilääkkeiden ja lääkinnällisten laitteiden (muiden kuin hormonaalisen ehkäisyn) käyttö:

    OCP:t, pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit, injektoitavat hormonit, emätinrengas tai kierukka) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annostelua tai minkä tahansa reseptivapaan (OTC) lääkkeen, rohdosvalmisteen, lisäravinteen tai vitamiinin käyttöä 1 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annostelua ja tutkimuksen aikana ilman tutkijan ja MM:n ennakkohyväksyntää. Yksinkertaisten kipulääkkeiden (esim. parasetamoli, ei-steroidinen tulehduskipulääke [NSAID]) käyttö voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan.

34. Tarjoa komediaa lääkkeillä, joiden tiedetään häiritsevän glukoosiaineenvaihduntaa, kuten systeemiset kortikosteroidit, ei-selektiiviset beetasalpaajat ja monoamiinioksidaasin estäjät;
35. Sellaisen taustalla olevan fyysisen ja/tai psykologisen sairauden olemassaolo, joka tutkijan mielestä tekisi epätodennäköiseksi, että tutkittava noudattaa protokollaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun protokollakohtaisesti.

Toistuvan annoksen kohortti – sisällyttämiskriteerit

Osallistuakseen tähän tutkimukseen osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat lisäkriteerit:

1. Osallistujien painoindeksin (BMI) on oltava ≥24,0 kg/m2 ja ≤34,0 kg/m2 ja ruumiinpainon ≥70 kg;
2. Osallistujien on oltava valmiita testaamaan ja dokumentoimaan glukoosi kotona glukoosimittarilla;

Toistuvan annoksen kohortti – poissulkemiskriteerit:

Osallistuja, joka täyttää jonkin seuraavista ylimääräisistä poissulkemiskriteereistä, on suljettava pois tutkimuksesta:

1. endokriinisten häiriöiden (esim. Cushingin oireyhtymä) aiheuttama liikalihavuus;
2. Kaikki kliiniset laboratorioarvot, jotka poikkeavat laboratorion vertailualueelta tai sen ulkopuolella, ellei tutkija tai edustaja pidä niitä kliinisesti merkittävinä;
3. Kilpirauhaskasvaimien historia ja kilpirauhaskasvaimien sukuhistoria.
4. Hemoglobiinin, valkosolujen, neutrofiilien ja verihiutaleiden määrän on oltava laboratorion normaaleiden rajojen sisällä. Kaikki muut normaalin alueen ulkopuolella olevat hematologiset parametrit voivat olla hyväksyttäviä, jos ne ovat kliinisesti merkityksettömiä ja tutkijan harkinnan mukaan. Toistuva testaus seulonnassa voidaan hyväksyä tutkijan tai valtuutetun hyväksynnän jälkeen;