Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i PD wstrzyknięcia XW003 zdrowym dorosłym uczestnikom (XW003)

Kryteria włączenia do kohorty z pojedynczą dawką:

1. Zdrowi uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat (włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody);
2. Uczestnicy muszą być w dobrym ogólnym stanie zdrowia, bez znaczącej historii medycznej, nie mogą wykazywać istotnych klinicznie nieprawidłowości w badaniu fizykalnym podczas badania przesiewowego i/lub przed podaniem badanego leku;
3. Uczestnicy muszą mieć wskaźnik BMI równy lub większy niż 20,0 kg/m2 i mniejszy lub równy 35,0 kg/m2 oraz ważyć co najmniej 50 kg, ale mniej niż lub równo 90 kg podczas Badania przesiewowego;
4. Stabilna masa ciała przez co najmniej trzy (3) miesiące przed badaniem przesiewowym (tj. zmiana <5%);
5. Uczestnicy muszą mieć HbA1c poniżej 6,4%, FPG: 3,9 ~ 6,1 mmol/L (włącznie) lub 70~110 mg/dL (włącznie). Wszystkie inne kliniczne wartości laboratoryjne muszą mieścić się w normalnym zakresie określonym przez laboratorium badawcze, chyba że badacz lub delegat uznają je za nieistotne klinicznie;
6. Niepalący i/lub okazjonalnie palący, który wypala nie więcej niż 10 papierosów (lub równoważną ilość jakichkolwiek innych produktów zawierających nikotynę, np. cygar, tytoniu do żucia, tabaki itp.) tygodniowo. Uczestnicy muszą powstrzymać się od palenia przez 5 dni przed przyjęciem i przez cały okres połogu oraz mieć ujemny wynik testu na obecność kotyniny w moczu w dniu -1. Uczestnicy muszą również powstrzymać się od palenia tytoniu na 72 godziny przed każdą wizytą ambulatoryjną;
7. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od spożywania alkoholu przez 48 godzin przed przyjęciem oraz w okresie połogu;
8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) nie mogą być w ciąży i muszą stosować akceptowalną, wysoce skuteczną podwójną antykoncepcję od badania przesiewowego do zakończenia badania, w tym okresu obserwacji.
9. Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
10. Uczestnicy muszą mieć możliwość i chęć uczestniczenia w niezbędnych wizytach w CRU;
11. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody po wyjaśnieniu charakteru badania i przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia kohorty z pojedynczą dawką:

1. Wcześniejsze lub trwające stany chorobowe, historia medyczna, objawy fizyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza (lub delegata) mogą wymagać leczenia lub sprawić, że uczestnik nie będzie mógł w pełni ukończyć badania, lub jakikolwiek stan stwarzający nadmierne ryzyko związane z IP lub procedur lub ingerować w oceny badań;
2. Potwierdzone rozpoznanie cukrzycy typu 1, typu 2 lub jakiejkolwiek innej postaci w dowolnym czasie i/lub wystąpienie udokumentowanych lub podejrzewanych epizodów hipoglikemii w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
3. Osobista lub rodzinna historia raka rdzeniastego tarczycy lub mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2;
4. Historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki;
5. Uczestnicy muszą być gotowi nie podejmować żadnych forsownych ćwiczeń, w tym między innymi podnoszenia ciężarów (więcej niż 5 razy w tygodniu) w ciągu 5 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania (w tym okres obserwacji);
6. Uczestnikom nie wolno rozpoczynać lub już rozpocząć jakiejkolwiek medycznej (np. z pomocą dietetyka klinicznego lub dietetyka) lub niemedycznej (np. przez trenera siłowni) diety i/lub programu ćwiczeń w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i przez cały okres badania (w tym okres obserwacji);
7. Stosowanie i/lub planowane stosowanie jakichkolwiek zatwierdzonych lub niezatwierdzonych leków obniżających wagę (w tym między innymi orlistatu, sibutraminy, rymonabantu, fenterminy lub liraglutydu) i/lub wyrobów medycznych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i przez czas trwania badania (w tym okres obserwacji);
8. Wcześniejsze przebyte poważne operacje przewodu pokarmowego (w tym wątroby i dróg żółciowych i/lub trzustki), w tym między innymi rękawowa, częściowa lub całkowita resekcja żołądka, gastrojejunostomia, gastroduodenektomia, gastroduodenostomia, jejunektomia, ileektomia (proto)kolektomia, hepatektomia i pankreatektomia (z wyjątkiem wycięcie wyrostka robaczkowego lub cholecystektomia) oraz planowane wykonanie jednego lub więcej z ww. w czasie trwania badania (w tym w okresie obserwacji);
9. Historia udaru mózgu (w tym między innymi zawał/krwotok mózgowy) w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
10. Historia ostrego zespołu wieńcowego (dławica piersiowa/zawał mięśnia sercowego) i innych poważnych chorób serca (w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność/niewydolność serca i wszelkie klinicznie istotne arytmie) w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
11. Skurczowe ciśnienie krwi (BP) większe niż 140 mmHg i/lub mniejsze niż 90 mmHg i/lub rozkurczowe BP większe niż 90 mmHg i/lub mniejsze niż 40 mmHg i/lub częstość tętna większa niż 100 uderzeń na minutę i/lub mniejsza niż 40 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego z jednym powtórzeniem dozwolonym przez Badacza lub delegata podczas Badania przesiewowego i/lub Przy przyjęciu
12. Wszelkie istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca podczas badania przesiewowego EKG; w szczególności skorygowany odstęp QT (QTcF) uczestnika (poprawka Fridericia) jest większy niż 450 ms podczas badania przesiewowego iw dniu -1. Poza zakresem lub nieprawidłowe EKG może zostać powtórzone podczas badania przesiewowego. Przy przyjęciu należy zarejestrować kolejno trzy EKG, a badacz musi ocenić potrójne EKG. Jeśli QTcF uczestnika jest większy niż 450 ms w co najmniej dwóch zapisach EKG, uczestnik musi zostać wykluczony;
13. Wszelkie medycznie niekontrolowane choroby i/lub stany układu oddechowego, w tym między innymi ciężka astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc i zespół obturacyjnego bezdechu sennego;
14. Gorączka (temperatura ciała powyżej 38°C) lub objawowa infekcja wirusowa lub bakteryjna w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym;
15. Klinicznie istotne choroby żołądkowo-jelitowe, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, zespół jelita drażliwego, celiakia, niestrawność, widoczny gastropareza cukrzycowa i biegunka cukrzycowa;
16. Z aminotransferazą alaninową (ALT), aminotransferazą asparaginianową (AST) i/lub fosfatazą alkaliczną (ALP) większą niż 1,5 × górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego. Powtórne badanie podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez badacza lub delegata;
17. Z potwierdzonym klirensem kreatyniny (CLcr) za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta poniżej 90 ml/min. Powtórne badanie podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez badacza lub delegata;
18. Historia klinicznie istotnych chorób endokrynologicznych, w tym między innymi nadczynności/niedoczynności tarczycy i/lub nadczynności/niedoczynności nadnerczy;
19. Historia pierwotnego lub nawracającego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry wyciętego ponad 2 lata przed badaniem przesiewowym i/lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, która została skutecznie wyleczona ponad 5 lat przed badaniem przesiewowym;
20. Z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami hematologicznymi, w tym między innymi stężeniem hemoglobiny powyżej 180 g/l i/lub poniżej 110 g/l, liczbą białych krwinek (WBC) powyżej 10,5×10^9/l i/lub poniżej 3,5×10^9 /L, bezwzględna liczba neutrofilów powyżej 7,0×10^9/L i/lub poniżej 2,0×10^9/L i/lub liczba płytek krwi powyżej 300×10^9/L i/lub poniżej 130×10^9/L . Powtórne badanie podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez badacza lub delegata;
21. Z innymi klinicznie istotnymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi w zakresie biochemii klinicznej, funkcji krzepnięcia i/lub analizy moczu. Powtórne badanie podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez badacza lub delegata;
22. Z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego;
23. Historia infekcji zagrażających życiu (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) i/lub jakiekolwiek poważne infekcje wymagające rodzicielskich środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
24. Regularne spożywanie alkoholu (według własnego oświadczenia) zdefiniowane jako ponad 21 jednostek alkoholu tygodniowo (gdzie 1 jednostka = 284 ml piwa, 25 ml spirytusu 40% lub 125 ml kieliszka wina). Uczestnik nie chce powstrzymać się od alkoholu począwszy od 48 godzin przed przyjęciem do CRU oraz w okresie połogu;
25. Z historią nadużywania lub uzależnienia od substancji odurzających w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub z historią rekreacyjnego dożylnego zażywania narkotyków w ciągu ostatnich 5 lat (według własnego oświadczenia); z pozytywnym panelem przesiewowym toksykologicznym (badanie moczu, w tym jakościowa identyfikacja barbituranów, tetrahydrokannabinolu [THC], amfetaminy, metamfetaminy, metylenodioksymetamfetamina [MDMA], fencyklidyna, benzodiazepiny, opiaty i kokaina) lub alkoholowy test oddechowy;
26. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych;
27. Znana lub podejrzewana nietolerancja lub nadwrażliwość na IP, blisko spokrewnione związki lub którykolwiek z wymienionych składników;
28. Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi (większa lub równa 400 ml) w ciągu 60 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
29. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
30. Bycie w ciąży lub karmienie podczas badania przesiewowego lub planowanie zajścia w ciążę (własna lub partnerka) w dowolnym momencie podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
31. Użycie dowolnej własności intelektualnej lub eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania produktu (w zależności od tego, który okres jest najdłuższy) lub udział w więcej niż czterech badaniach leków eksperymentalnych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
32. wcześniejsze leczenie agonistami peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) w ciągu ostatnich 3 miesięcy;

33. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę i urządzeń medycznych (innych niż antykoncepcja hormonalna:

    OCP, długodziałające hormony wszczepialne, hormony do wstrzykiwania, pierścień dopochwowy lub wkładka domaciczna) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub zastosowaniem jakiegokolwiek leku dostępnego bez recepty (OTC), preparatów ziołowych, suplementów lub witamin w ciągu 1 tydzień przed pierwszym podaniem badanego leku oraz w trakcie badania bez uprzedniej zgody badacza i MM. Stosowanie prostych środków przeciwbólowych (np. paracetamolu, niesteroidowego leku przeciwzapalnego [NLPZ]) może być dozwolone według uznania Badacza;

34. Obecne leczenie skojarzone z lekami, o których wiadomo, że wpływają na metabolizm glukozy, takimi jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy, nieselektywne beta-adrenolityki i inhibitory monoaminooksydazy;
35. Występowanie jakiejkolwiek podstawowej fizycznej i/lub psychicznej choroby, która w opinii badacza może sprawić, że jest mało prawdopodobne, aby pacjent zastosował się do protokołu lub ukończył badanie zgodnie z protokołem.

Kohorta z powtarzaną dawką — kryteria włączenia

Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy muszą spełniać wszystkie następujące dodatkowe kryteria włączenia:

1. Uczestnicy muszą mieć wskaźnik masy ciała (BMI) ≥24,0 kg/m2 i ≤34,0 kg/m2 oraz masę ciała ≥70 kg;
2. Uczestnicy muszą być chętni do testowania i dokumentowania poziomu glukozy w domu za pomocą glukometru;

Kohorta dawki powtórzonej — kryteria wykluczenia:

Uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych dodatkowych kryteriów wykluczenia, musi zostać wykluczony z badania:

1. otyłość wywołana zaburzeniami endokrynologicznymi (np. zespołem Cushinga);
2. Wszelkie kliniczne wartości laboratoryjne odbiegające od lub wykraczające poza zakres referencyjny laboratorium, chyba że badacz lub delegat uzna je za nieistotne klinicznie;
3. Historia guzów tarczycy historia rodzinna guzów tarczycy.
4. Hemoglobina, liczba białych krwinek, liczba neutrofili i liczba płytek krwi muszą mieścić się w normalnych zakresach laboratoryjnych. Wszelkie inne parametry hematologiczne poza normalnym zakresem mogą być dopuszczalne, jeśli są nieistotne klinicznie i według uznania badacza. Powtórne badanie podczas Badania przesiewowego jest dopuszczalne po zatwierdzeniu przez Badacza lub delegata;