K vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD injekce XW003 u zdravých dospělých účastníků (XW003)

Kritéria pro zařazení do kohorty s jednou dávkou:

1. Zdraví účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 55 let (včetně v době informovaného souhlasu);
2. Účastníci musí být v dobrém celkovém zdravotním stavu, bez významné anamnézy, bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu a/nebo před podáním studovaného léku;
3. Účastníci musí mít BMI vyšší nebo rovný 20,0 kg/m2 a menší nebo rovný 35,0 kg/m2 a vážit vyšší nebo rovný 50 kg, ale menší nebo rovný 90 kg při Screeningu;
4. Stabilní tělesná hmotnost po dobu alespoň tří (3) měsíců před screeningem (tj. <5% změna);
5. Účastníci musí mít A1c pod 6,4 %, FPG: 3,9 ~ 6,1 mmol/l (oba včetně) nebo 70~110 mg/dl (oba včetně). Všechny ostatní klinické laboratorní hodnoty musí být v normálním rozmezí stanoveném testovací laboratoří, pokud to zkoušející nebo pověřený pracovník nepovažuje za klinicky významné;
6. Nekuřák a/nebo příležitostný kuřák, který neužije více než 10 cigaret (nebo ekvivalentní množství jakýchkoli jiných produktů obsahujících nikotin, např. doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák atd.) týdně. Účastníci se musí zdržet kouření 5 dní před přijetím a po celou dobu porodu a test na kotinin v moči je negativní v den -1. Účastníci se také musí zdržet kouření 72 hodin před každou ambulantní návštěvou;
7. Účastníci musí souhlasit s tím, že se zdrží konzumace alkoholu 48 hodin před přijetím a během období porodu;
8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být netěhotné a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou dvojitou antikoncepci od Screeningu až do ukončení studie, včetně období sledování.
9. Muži nesmí darovat spermie po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku;
10. Účastníci musí mít schopnost a ochotu zúčastnit se nezbytných návštěv CRU;
11. Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

Kritéria vyloučení jediné dávky kohorty:

1. Předchozí nebo probíhající zdravotní stav, anamnéza, fyzikální nálezy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího (nebo delegáta) mohou vyžadovat léčbu nebo způsobit, že je nepravděpodobné, že by účastník úplně dokončil studii, nebo jakýkoli stav, který představuje nepřiměřené riziko vyplývající z IP nebo postupy nebo zasahovat do hodnocení studie;
2. Potvrzená diagnóza diabetes mellitus typu 1, typu 2 nebo jakékoli jiné formy kdykoli a/nebo výskyt zdokumentovaných nebo suspektních hypoglykemických epizod během 12 měsíců před Screeningem;
3. Osobní nebo rodinná anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy nebo mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2;
4. Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze;
5. Účastníci musí být ochotni neprovádět žádné namáhavé cvičení, včetně mimo jiné vzpírání (více než 5krát týdně) během 5 dnů před prvním podáním studovaného léku a po dobu trvání studie (včetně období následného sledování);
6. Účastníci se nesmějí během 3 měsíců před screeningem a po celou dobu účastnit žádného lékařského (např. s pomocí klinického dietologa nebo odborníka na výživu) nebo nelékařského (např. trenéra posilovny) dietního a/nebo cvičebního programu. studie (včetně doby sledování);
7. Použití a/nebo plánované použití jakýchkoli schválených nebo neschválených léků na snížení hmotnosti (včetně, ale bez omezení na orlistat, sibutramin, rimonabant, fentermin nebo liraglutid) a/nebo zdravotnických prostředků během 3 měsíců před screeningem a po dobu studia (včetně doby sledování);
8. Předchozí anamnéza jakýchkoli velkých gastrointestinálních (včetně hepatobiliárních a/nebo pankreatických) operací, včetně mimo jiné rukávové, mezisoučtové nebo celkové gastrektomie, gastrojejunostomie, gastroduodenektomie, gastroduodenostomie, jejunektomie, ileektomické (proto)kolektomie, hepatektomie a pankreatektomie (forexceptát) apendektomie nebo cholecystektomie) a plánované provedení jednoho nebo více z výše uvedených po dobu trvání studie (včetně období sledování);
9. Anamnéza mozkové mrtvice (včetně, ale bez omezení na cerebrální infarkt/krvácení) během 12 měsíců před screeningem;
10. Akutní koronární syndrom (angina pectoris/infarkt myokardu) v anamnéze a jakékoli další závažné srdeční stavy (včetně, ale bez omezení na, myokarditidy, srdeční nedostatečnosti/selhání a jakékoli klinicky významné arytmie) během 12 měsíců před screeningem;
11. Systolický krevní tlak (TK) vyšší než 140 mmHg a/nebo nižší než 90 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak vyšší než 90 mmHg a/nebo nižší než 40 mmHg a/nebo tepová frekvence vyšší než 100 bpm a/nebo nižší než 40 bpm při screeningu s jedním opakováním povoleným zkoušejícím nebo delegátem při screeningu a/nebo při přijetí
12. Jakákoli klinicky významná arytmie (arytmie) při screeningovém EKG; konkrétně korigovaný QT interval (QTcF) účastníka (Fridericia korekce) je větší než 450 ms při screeningu a v den -1. Během screeningu se může opakovat EKG mimo rozsah nebo abnormální. Při přijetí by měla být zaznamenána tři EKG po sobě a zkoušející musí vyhodnotit trojité EKG. Pokud je QTcF účastníka větší než 450 ms na alespoň dvou EKG, účastník musí být vyloučen;
13. Jakékoli lékařsky nekontrolované respirační onemocnění a/nebo stavy, včetně, ale bez omezení, těžkého současného astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci a syndromu obstrukční spánkové apnoe;
14. horečka (tělesná teplota vyšší než 38 °C) nebo symptomatická virová nebo bakteriální infekce během 2 týdnů před screeningem;
15. Klinicky významné gastrointestinální onemocnění, včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev, syndromu dráždivého tračníku, celiakie, dyspepsie, zjevné diabetické gastroparézy a diabetického průjmu;
16. S alaninaminotransferázou (ALT), aspartátaminotransferázou (AST) a/nebo alkalickou fosfatázou (ALP) vyšší než 1,5 × horní hranice normy (ULN) při screeningu. Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení zkoušejícím nebo delegátem;
17. S potvrzenou clearance kreatininu (CLcr) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pod 90 ml/min. Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení zkoušejícím nebo delegátem;
18. Anamnéza klinicky významných endokrinních stavů, včetně, ale bez omezení, hyper/hypotyreózy a/nebo hyper/hypoadrenalismu;
19. Primární nebo rekurentní malignita v anamnéze, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže vyříznuté více než 2 roky před Screeningem a/nebo cervikální intraepiteliální neoplazie, která byla úspěšně vyléčena více než 5 let před Screeningem;
20. S klinicky významnými hematologickými abnormalitami, včetně, ale bez omezení, hemoglobinu nad 180 g/l a/nebo pod 110 g/l, počtu bílých krvinek (WBC) nad 10,5×10^9/l a/nebo pod 3,5×10^9 /L, absolutní počet neutrofilů nad 7,0×10^9/l a/nebo pod 2,0×10^9/l a/nebo počet krevních destiček nad 300×10^9/l a/nebo pod 130×10^9/l . Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení zkoušejícím nebo delegátem;
21. S jakýmikoli jinými klinicky významnými laboratorními abnormalitami v klinické biochemii, koagulační funkci a/nebo analýze moči. Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení zkoušejícím nebo delegátem;
22. S pozitivním výsledkem(y) testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu;
23. Život ohrožující infekce v anamnéze (např. meningitida) a/nebo jakékoli závažné infekce vyžadující rodičovské antimikrobiální látky během 6 měsíců před screeningem;
24. Pravidelná konzumace alkoholu (na základě vlastního prohlášení) definovaná jako více než 21 jednotek alkoholu za týden (kde 1 jednotka = 284 ml piva, 25 ml 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína). Účastník není ochoten abstinovat od alkoholu počínaje 48 hodinami před přijetím do CRU a během období odnětí svobody;
25. S anamnézou zneužívání návykových látek nebo závislosti v posledních 12 měsících nebo s anamnézou rekreačního intravenózního užívání drog za posledních 5 let (na základě vlastního prohlášení); s pozitivním toxikologickým screeningovým panelem (test moči včetně kvalitativní identifikace barbiturátů, tetrahydrokanabinolu [THC], amfetaminy, metamfetaminy, methylendioxymetamfetamin [MDMA], fencyklidin, benzodiazepiny, opiáty a kokain) nebo dechovou zkouškou na alkohol;
26. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze;
27. Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na IP, příbuzné sloučeniny nebo kteroukoli z uvedených složek;
28. Darování krve nebo významná ztráta krve (větší nebo rovna 400 ml) během 60 dnů před prvním podáním studovaného léku;
29. darování plazmy během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku;
30. Být těhotná nebo kojit při screeningu nebo plánovat otěhotnění (sama nebo partnerka) kdykoli během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku;
31. Použití jakéhokoli IP nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo 5 poločasů rozpadu produktu (podle toho, co je nejdelší) nebo účast ve více než čtyřech výzkumných studiích léčiv během 1 roku před Screeningem;
32. předchozí léčba agonisty glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) během posledních 3 měsíců;

33. Užívání jakýchkoli léků na předpis a zdravotnických prostředků (kromě hormonální antikoncepce:

    OCP, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo IUD) do 2 týdnů před prvním dávkováním studovaného léku nebo použitím jakéhokoli volně prodejného (OTC) léku, rostlinných přípravků, doplňků nebo vitamínů do 1 týden před prvním dávkováním studovaného léku a v průběhu studie bez předchozího souhlasu zkoušejícího a MM. Použití jednoduchých analgetik (např. paracetamol, nesteroidní protizánětlivé léčivo [NSAID]) může být povoleno podle uvážení zkoušejícího;

34. Současná kombinace léků, o kterých je známo, že interferují s metabolismem glukózy, jako jsou systémové kortikosteroidy, neselektivní beta-blokátory a inhibitory monoaminooxidázy;
35. Přítomnost jakéhokoli základního fyzického a/nebo psychologického zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího činil nepravděpodobným, že subjekt dodrží protokol nebo dokončí studii podle protokolu.

Opakovaná dávka kohorty – kritéria pro zařazení

Aby byli účastníci způsobilí pro tuto studii, musí splňovat všechna následující další kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥24,0 kg/m2 a ≤34,0 kg/m2 a tělesnou hmotnost ≥70 kg;
2. Účastníci musí být ochotni testovat a dokumentovat glukózu doma pomocí glukometru;

Kohorta opakovaných dávek – kritéria vyloučení:

Účastník, který splňuje kterékoli z následujících dodatečných kritérií vyloučení, musí být ze studie vyloučen:

1. Obezita vyvolaná endokrinními poruchami (např. Cushingovým syndromem);
2. Jakékoli klinické laboratorní hodnoty odchylující se od laboratorního referenčního rozmezí nebo mimo něj, pokud to zkoušející nebo pověřený pracovník nepovažuje za klinicky významné;
3. Nádory štítné žlázy v anamnéze rodinná anamnéza nádorů štítné žlázy.
4. Hemoglobin, počet bílých krvinek, počet neutrofilů a počet krevních destiček musí spadat do normálních laboratorních rozmezí. Jakékoli jiné hematologické parametry mimo normální rozmezí mohou být přijatelné, pokud jsou klinicky nevýznamné a podle uvážení zkoušejícího. Opakované testování při screeningu je přijatelné po schválení zkoušejícím nebo delegátem;